RHOA^L57VはIGF1R-PAK1-YAP1シグナル伝達を介してびまん性胃がんの発生を駆動する

SCIENCE SIGNALING
19 Dec 2023 Vol 16, Issue 816
[DOI: 10.1126/scisignal.adg5289]

Antje Schaefer^{1, 2, *}, Richard G. Hodge¹, Haisheng Zhang^{3, †}, G. Aaron Hobbs^{1, 2, ‡}, Julien Dilly⁴, Minh V. Huynh⁵, Craig M. Goodwin¹, Feifei Zhang³, J. Nathaniel Diehl⁶, Mariaelena Pierobon⁷, Elisa Baldelli⁷, Sehrish Javaid⁸, Karson Guthrie¹, Naim U. Rashid^{1, 9}, Emanuel F. Petricoin⁷, Adrienne D. Cox^{1, 2, 8, 10}, William C. Hahn^{4, 11, 12, 13}, Andrew J. Aguirre^{4, 11, 12, 13}, Adam J. Bass^{3, 13, 14, *}, Channing J. Der^{1, 2, 6, 8, *}

1. ¹ Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
2. ² Department of Pharmacology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
3. ³ Division of Molecular and Cellular Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02215, USA.
4. ⁴ Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02215, USA.
5. ⁵ Department of Biochemistry and Biophysics, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
6. ⁶ Curriculum in Genetics and Molecular Biology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
7. ⁷ Center for Applied Proteomics and Molecular Medicine, School of Systems Biology, George Mason University, Manassas, VA 20110, USA.
8. ⁸ Program in Oral and Craniofacial Biomedicine, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
9. ⁹ Department of Biostatistics, Gillings School of Global Public Health, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
10. ¹⁰ Department of Radiation Oncology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
11. ¹¹ Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
12. ¹² Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
13. ¹³ Cancer Program, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA.
14. ¹⁴ Herbert Irving Comprehensive Cancer Center at Columbia University, New York, NY 10032, USA.

* Corresponding author. Email: antje_schaefer@med.unc.edu (A.S.); adam.bass@novartis.com (A.J.B.); cjder@med.unc.edu (C.J.D.)

† Present address: Department of General Surgery, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou, China.

‡ Present address: Department of Cell and Molecular Pharmacology and Experimental Therapeutics, Medical University of South Carolina, Charleston, SC 29425, USA.

Editor's summary

GTPaseであるRHOAの変異は、細胞接着受容体をコードするCDH1の欠損によって引き起こされる悪性度の高い遺伝性胃がんの一種に高頻度でみられる。Schaeferらは、最も高頻度でみられるRHOAの2つの変異が別々の方法でこのがんの発生と増悪を駆動することを明らかにした（BentonとChernoffによるFocusも参照）。Y42C変異とL57V変異は共に、Cdh1欠損型マウス由来胃オルガノイドにおいて、RHOAとアクチン細胞骨格の相互作用と転写共役因子YAP1の活性化を促進して悪性形質転換、増殖、細胞運動性を亢進させるという、同様の機能獲得型表現型をもたらした。ただし、Y42Cとは異なり、L57VはキナーゼPAK1およびIGF1Rと関わりをもち、どちらか一方のキナーゼを阻害すると、オルガノイドの増殖が抑制された。これらの結果は、胃がん治療における薬物標的候補を明らかにするものである。
—Leslie K. Ferrarelli

要約

グアノシントリホスファターゼ（GTPase）であるRHOAのがん関連変異は、構造的にも生化学的にも関連するRASの変異ホットスポットとは異なる場所でみつかる。Tyr⁴²-to-Cys（Y42C）置換とLeu⁵⁷-to-Val（L57V）置換は、びまん性胃がん（DGC）で最もよくみられる2つのRHOA変異である。RHOA^Y42Cは機能獲得型表現型を呈し、DGCの発がん性ドライバーとなる。本稿でわれわれは、RHOA^L57VがDGCの増殖をどのように促進するのかを特定した。細胞接着タンパク質EカドヘリンをコードするCdh1を欠損させたマウス胃オルガノイドにおいて、RHOA^L57Vを発現させると、患者由来DGCオルガノイドに似た異常形態が誘導されたが、野生型RHOAを発現させると、そのような異常は誘導されなかった。また、RHOA^L57Vも機能獲得型表現型を呈し、Fアクチンストレス線維の形成と細胞遊走を促進した。RHOA^L57Vでは、エフェクターとの相互作用は保持されていたが、RHOA内因性のGAPに触媒される加水分解は損なわれており、活性型GTP結合状態の形成を選好した。RHOAのTyr⁴²およびLeu⁵⁷に類似するKRAS残基のミスセンス変異を誘導しても、KRAS発がん能は活性化されなかったことから、高度に関連するGTPase以外は別個の機能作用をもつことが示された。いずれのRHOA変異体も、アクチン動態を介して転写共役因子YAP1を刺激し、DGCの増悪を促進した。ただし、RHOA^Y42Cによって誘導されるFAK媒介性機構とは異なり、RHOA^L57VはキナーゼIGF1RおよびPAK1を活性化することによって付加的にそれを実現していた。これらの結果は、RHOA^L57VおよびRHOA^Y42Cが別個の生化学的シグナル伝達機構を介してDGCの発症を駆動することを明らかにするものである。