ARD1によるTSC2の安定化がmTORシグナル伝達経路を介する腫瘍形成を抑制する

Sci. Signal., 9 February 2010
Vol. 3, Issue 108, p. ra9
[DOI: 10.1126/scisignal.2000590]

Hsu-Ping Kuo^1,2, Dung-Fang Lee^1,2, Chun-Te Chen^1,2, Mo Liu^1,2, Chao-Kai Chou^1,2, Hong-Jen Lee^1,2, Yi Du^1,2, Xiaoming Xie^1,3, Yongkun Wei¹, Weiya Xia¹, Zhang Weihua⁴, Jer-Yen Yang^1,2, Chia-Jui Yen¹, Tzu-Hsuan Huang¹, Minjia Tan⁵, Gang Xing⁶, Yingming Zhao^6*, Chien-Hsing Lin⁷, Shih-Feng Tsai⁷, Isaiah J. Fidler^2,4, and Mien-Chie Hung^1,2,8,9†

¹ Department of Molecular and Cellular Oncology, Unit 108, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Boulevard, Houston, TX 77030, USA.
² Graduate School of Biomedical Sciences, The University of Texas Health Science Center, Houston, TX 77030, USA.
³ Department of Breast Oncology, Sun Yat-Sen University Cancer Center, Guangzhou 510275, China.
⁴ Department of Cancer Biology, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
⁵ Ben May Department for Cancer Research, The University of Chicago, Chicago, IL 60637, USA.
⁶ Department of Biochemistry, The University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.
⁷ Division of Molecular and Genomic Medicine, National Health Research Institutes, Zhunan, Miaoli County 350, Taiwan.
⁸ Center for Molecular Medicine and Graduate Institute of Cancer Biology, China Medical University and Hospital, Taichung 404, Taiwan.
⁹ Asia University, Taichung 413, Taiwan.

* Present address: Ben May Department for Cancer Research, The University of Chicago, Chicago, IL 60637, USA.

^† To whom correspondence should be addressed. E-mail: mhung@mdanderson.org

要約：哺乳類のラパマイシン標的タンパク質（mTOR）は、腫瘍形成を含むさまざまな細胞機能を調節し、結節性 硬化症（TSC）1‐TSC2複合体によって抑制される。本稿では、ARD1（arrest-defective protein 1）がTSC2と物理的に相互作用し、TSC2をアセチル化して安定化することによって、mTORの活性を抑制することを示す。ARD1によるmTORの 抑制が、細胞増殖を抑制し、オートファジーを亢進させることによって、腫瘍形成能を抑制する。ARD1とTSC2量の相関は、複数の腫瘍タイプに認められ る。また、Xq28のヘテロ接合性の欠失を評価したところ、検査対象とされた乳がん細胞株と腫瘍サンプルの31％で対立遺伝子の欠失が認められた。まとめ ると、われわれの知見は、ARD1がmTOR経路の抑制因子として機能していること、およびARD1-TSC2-mTOR軸の調節不全ががんの発生に寄与 するかもしれないことを示唆している。

H.-P. Kuo, D.-F. Lee, C.-T. Chen, M. Liu, C.-K. Chou, H.-J. Lee, Y. Du, X. Xie, Y. Wei, W. Xia, Z. Weihua, J.-Y. Yang, C.-J. Yen, T.-H. Huang, M. Tan, G. Xing, Y. Zhao, C.-H. Lin, S.-F. Tsai, I. J. Fidler, M.-C. Hung, ARD1 Stabilization of TSC2 Suppresses Tumorigenesis Through the mTOR Signaling Pathway. Sci. Signal. 3, ra9 (2010).