結合ポケットへのアクセスを制御することによって、ループがSH2ドメインの特異性を決定する

Sci. Signal., 4 May 2010
Vol. 3, Issue 120, p. ra34
[DOI: 10.1126/scisignal.2000796]

omonori Kaneko¹, Haiming Huang^1*, Bing Zhao¹, Lei Li¹, Huadong Liu¹, Courtney K. Voss¹, Chenggang Wu¹, Martin R. Schiller², and Shawn Shun-Cheng Li^1,3†

¹ Department of Biochemistry and the Siebens-Drake Research Institute, Schulich School of Medicine and Dentistry, University of Western Ontario, London, Ontario, Canada N6A 5C1.
² School of Life Sciences, University of Nevada, 4505 Maryland Parkway, Las Vegas, NV 89154-4004, USA.
³ Children's Health Research Institute, London, Ontario, Canada N6C 2V5.

* Present address: Donnelley Centre for Cellular and Biomolecular Research, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada M5S 3E1.

^† To whom correspondence should be addressed. E-mail: sli@uwo.ca

要約：細胞機能には、特異的なタンパク質間相互作用が必要であり、そのような相互作用は、相手の特定の配列モ チーフと結合するために結合ポケットを用いるモジュールドメインによって媒介されることが多い。しかし、ドメインファミリーの異なるメンバーがどのように して別々の配列モチーフを選択するのかについては、十分にはわかっていない。ヒトゲノムには、（110のタンパク質中に）120のSrc相同性領域 2（SH2）ドメインをコードされており、それらは多様なホスホチロシン（pTyr）含有配列をもつタンパク質に結合することによって、タンパク質間相互 作用を媒介する。ペプチドに結合しているBRDG1のSH2ドメインの構造から、他のほとんどのSH2ドメインではループ残基によって遮断される結合ポ ケットが明らかになった。63のSH2ドメインの構造解析によって、SH2ドメインには3つの結合ポケットが含まれており、それらはペプチドのpTyrの 後の3つの位置に対して選択性を示すこと、およびSH2ドメインのループがポケットの形状およびアクセスのしやすさを決定することが示唆された。ループの 配列が多様であるにも関わらず、このような表面ポケットへのアクセスの制御に関与するSH2ドメインのループにおいて、保存された構造的特徴が同定され た。われわれは、予想された通りに特異性を変化させるSH2ドメインの新たなループを作製した。このように、表面ループによる結合サブサイト（すなわちポ ケット）の選択的遮断によって、SH2ドメインによる多様なリガンド認識が発達した可能性のある分子的基盤がもたらされ、SH2ドメインの改変および SH2特異的阻害薬の設計のための枠組みがもたらさsれる。

T. Kaneko, H. Huang, B. Zhao, L. Li, H. Liu, C. K. Voss, C. Wu, M. R. Schiller, S. S. C. Li, Loops Govern SH2 Domain Specificity by Controlling Access to Binding Pockets. Sci. Signal. 3, ra34 (2010).