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非典型的NF-κBシグナル伝達の負のフィードバックがIKKαを介するリン酸化によってNIKの安定性を調節する

Negative Feedback in Noncanonical NF-κB Signaling Modulates NIK Stability Through IKKα-Mediated Phosphorylation

Research Article

Sci. Signal., 25 May 2010
Vol. 3, Issue 123, p. ra41
[DOI: 10.1126/scisignal.2000778]

Bahram Razani1,2, Brian Zarnegar1, A. Jimmy Ytterberg3*, Travis Shiba1, Paul W. Dempsey1, Carl F. Ware4,5, Joseph A. Loo3,6, and Genhong Cheng1†

1 Department of Microbiology, Immunology and Molecular Genetics, University of California Los Angeles, 609 Charles E. Young Drive East, Los Angeles, CA 90095, USA.
2 Medical Scientist Training Program, David Geffen School of Medicine at the University of California Los Angeles, 23-385 Center for the Health Sciences, Box 957041/MC 704117, Los Angeles, CA 90095, USA.
3 Department of Chemistry and Biochemistry, University of California Los Angeles, 607 Charles E. Young Drive East, Los Angeles, CA 90095, USA.
4 Division of Molecular Immunology, La Jolla Institute for Allergy and Immunology, La Jolla, CA 92037, USA.
5 Department of Biology, University of California San Diego, San Diego, CA 92093, USA.
6 Department of Biological Chemistry, David Geffen School of Medicine, University of California Los Angeles, Los Angeles, CA 90095, USA.

* Present address: Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Southern Denmark, Campusvej 55, DK-5230 Odense M, Denmark.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: gcheng@mednet.ucla.edu

要約:典型的および非典型的な核因子κB(NF-κB)シグナル伝達は、それらの抑制因子か らのNF-κB二量体の遊離に関与する2つの基本経路である。NF-κBシグナル伝達が促進されると、炎症性および増殖性の疾患が引き起こされる。した がって、その活性を制限する抑制経路が重要な意味をもつ。複数の負のフィードバック機構が典型的NF-κBシグナル伝達を制御するのに対して、非典型的 NF-κBシグナル伝達の制御機構は確認されていない。本稿では、B細胞活性化因子受容体(BAFF-R)およびリンホトキシンb受容体(LTbR)に よって誘導される非典型的経路の主要調節キナーゼであるNF-κB誘導性キナーゼ(NIK)の安定化を減弱させる非典型的NF-κBの負のフィードバック 制御の機構について述べる。κB抑制因子(IκB)キナーゼα(IKKα)は、これまでは非典型的NF-κB経路においてNIKの下流に位置すると考えら れていた。われわれは、IKKαによるNIKのリン酸化がNIKを不安定化させることを示した。IKKαを介する負のフィードバックの非存在下では、受容 体ライゲーション後にNIKの存在量が増大した。IKKαの標的となるセリン残基に変異を有するNIKは、野生型NIKよりも安定であり、非典型的NF- κBシグナル伝達を亢進させた。このようにして、腫瘍壊死因子受容体関連因子(TRAF)タンパク質と細胞性アポトーシス抑制因子(cIAP)タンパク質 を含む複合体によって非刺激細胞内の基礎NIK量が調節されるのに加えて、NIKのIKKα依存性不安定化によって受容体ライゲーション後の非典型的 NF-κB経路の非制御の活性が防止される。

B. Razani, B. Zarnegar, A. J. Ytterberg, T. Shiba, P. W. Dempsey, C. F. Ware, J. A. Loo, G. Cheng, Negative Feedback in Noncanonical NF-κB Signaling Modulates NIK Stability Through IKKα-Mediated Phosphorylation. Sci. Signal. 3, ra41 (2010).

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