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ATMキナーゼの一過性の阻害がDNA損傷誘発性姉妹染色分体交換を乱す
Transient ATM Kinase Inhibition Disrupts DNA Damage-Induced Sister Chromatid Exchange
Sci. Signal., 1 June 2010
Vol. 3, Issue 124, p. ra44
[DOI: 10.1126/scisignal.2000758]
Jason S. White1*, Serah Choi2, and Christopher J. Bakkenist1,3†
1 Department of Radiation Oncology, University of Pittsburgh Medical School, Hillman Cancer Center, Research Pavilion, Suite 2.6, 5117 Centre Avenue, Pittsburgh, PA 15213-1863, USA.
2 Medical Scientist Training Program, Molecular Pharmacology Graduate Program, University of Pittsburgh Medical School, Pittsburgh, PA 15213-1863, USA.
3 Department of Pharmacology and Chemical Biology, University of Pittsburgh Medical School, Hillman Cancer Center, Pittsburgh, PA 15213-1863, USA.
* Present address: BioCytics, Inc, 9801 W Kincey Avenue, Suite 145, Huntersville, NC 28078, USA.
† To whom correspondence should be addressed. E-mail: bakkenistcj@upmc.edu
要約:血管拡張性失調症(A-T)患者に由来する細胞は、ATM(血管拡張性失調症変異タンパク質)をコードす る遺伝子に変異があるため、細胞周期チェックポイントの欠陥を示す。電離放射線(IR)に曝露されると、A-T細胞はIR誘導性細胞傷害に対して感受性を 示し、その結果として染色体異常と細胞死が増加する(放射線感受性)。ATMはDNA損傷に応答して活性化されるキナーゼファミリーの一員である。今回わ れわれは、1時間という一過性のATMキナーゼ阻害(細胞への照射の15分後に開始)でさえも、持続的な染色体異常の蓄積と細胞死の増加を引き起こすこと を明らかにした。DNA損傷への応答に関与する別のキナーゼであるDNA-PK(DNA依存性プロテインキナーゼ)およびATMの可逆的阻害剤を用いて、 これら2つのキナーゼが異なるDNA修復機構を介して作用することを明らかにした。すなわち、ATMは姉妹染色分体交換(SCE)が関わる機構を介して DNA損傷を修復するのに対して、DNA-PKは非相同末端結合を介して作用していた。さらに、DNA損傷誘発性SCEは機能的なATMタンパク質を欠く A-T線維芽細胞において生じ、ATMキナーゼの阻害剤はA-T線維芽細胞のDNA損傷誘発性SCEに対して作用を示さないことから、われわれは、ATM キナーゼ活性の短期的な阻害による結果と、ATMタンパク質欠損への適応による結果は異なることを示した。このことは、A-T線維芽細胞はATMの欠損に 適応し、SCEを開始させる代替機構を有することを示唆する。
J. S. White, S. Choi, C. J. Bakkenist, Transient ATM Kinase Inhibition Disrupts DNA Damage-Induced Sister Chromatid Exchange. Sci. Signal. 3, ra44 (2010).