β-アレスチンによってバイアスされるアンギオテンシン受容体の機械的ストレス誘導性の活性化

Sci. Signal., 8 June 2010
Vol. 3, Issue 125, p. ra46
[DOI: 10.1126/scisignal.2000769]

Kriti Rakesh^1*, ByungSu Yoo^1*†, Il-Man Kim¹, Natasha Salazar¹, Ki-Seok Kim¹, and Howard A. Rockman^1,2,3‡

¹ Department of Medicine, Duke University Medical Center, DUMC 3104, 226 CARL Building, Durham, NC 27710, USA.
² Department of Cell Biology, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA.
³ Department of Molecular Genetics and Microbiology, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA.

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Department of Cardiology, Wonju College of Medicine, Yonsei University, 162 Ilsandong, Wonju 220-701, South Korea.

‡ To whom correspondence should be addressed. E-mail: h.rockman@duke.edu

要約：β-アレスチンは、ヘテロ三量体グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Gタンパク質）共役受容体 （GPCR）シグナル伝達の終結因子としてもともと特徴付けられたが、重要なシグナル伝達因子としても働く。GPCRシグナル伝達において浮上している概 念は、β-アレスチンによってバイアスされた受容体の活性化（β-arrestin-biased agonism）である。この際は、リガンドによって活性化されたGPCRの特定のコンホメーション状態が、Gタンパク質ではなく、β-アレスチンを介し て選択的にシグナル伝達する。今回われわれは、リガンドやGタンパク質活性化の無い状況下で、機械的伸展により、アンギオテンシンIIタイプI受容体 （AT1R）下流においてβ-アレスチンによってバイアスされたシグナル伝達が誘導されることを示す。機械的伸展は、AT1Rを介するβ-アレスチンのコ ンホメーション変化を開始させた。この変化は、β-アレスチンによってバイアスされたリガンドが、検出可能なGタンパク質活性化が無い状況で、受容体シグ ナル伝達を選択的に刺激するために誘導する変化と同様である。β-アレスチンまたはAT1Rを欠失したマウスの心臓では、細胞外シグナル制御キナーゼと Aktの活性化が弱まり、上皮増殖因子受容体のトランス活性化が障害され、筋細胞のアポトーシスが促進されたことから、機械的伸展に対する応答が誘導され なかったことが示された。これらのデータから、心臓は、β-アレスチンを介する細胞生存シグナルを活性化することによって、機械的ストレスの急激な増加に 反応することが示唆される。

K. Rakesh, B. Yoo, I.-M. Kim, N. Salazar, K.-S. Kim, H. A. Rockman, β-Arrestin-Biased Agonism of the Angiotensin Receptor Induced by Mechanical Stress. Sci. Signal. 3, ra46 (2010).