Aktとオートファジーは協調して薬剤耐性グリオーマの生存を促進する

Sci. Signal., 9 November 2010
Vol. 3, Issue 147, p. ra81
[DOI: 10.1126/scisignal.2001017]

Qi-Wen Fan^1,2,3,4, Christine Cheng^1,2,3,4, Chris Hackett^1,2,3,4, Morri Feldman^5,6, Benjamin T. Houseman^5,6, Theodore Nicolaides^1,2,3,4, Daphne Haas-Kogan^3,4, C. David James³, Scott A. Oakes^4,7, Jayanta Debnath^4,7, Kevan M. Shokat^5,6,8, and William A. Weiss^1,2,3,4*

¹ Department of Neurology, University of California, 1450 Third Street, MC0520, San Francisco, CA 94158-9001, USA.
² Department of Pediatrics, University of California, San Francisco, CA 94158-9001, USA.
³ Neurological Surgery and Brain Tumor Research Center, University of California, San Francisco, CA 94158-9001, USA.
⁴ Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California, San Francisco, CA 94158-9001, USA.
⁵ Program in Chemistry and Chemical Biology, University of California, San Francisco, CA 94158-9001, USA.
⁶ Department of Cellular and Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco, CA 94158-9001, USA.
⁷ Department of Pathology, University of California, San Francisco, CA 94158-9001, USA.
⁸ Howard Hughes Medical Institute, University of California, San Francisco, CA 94158-9001, USA.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: weiss@cgl.ucsf.edu

要約：ホスファチジルイノシトール3キナーゼ-Akt-哺乳類のラパマイシン標的タンパク質（PI3K-Akt-mTOR）経路は、生存シグナル伝達を促進するが、PI3KやmTORの阻害薬は、PTEN（第10染色体で欠失しているホスファターゼ・テンシン・ホモログ）（phosphatase and tensin homolog deleted from chromosome 10） 変異グリオーマでは、わずかな細胞死しか誘導しない。本稿では、PI3K-mTOR二重阻害薬PI-103が、治療耐性を示すある種のグリオーマにおいて オートファジーを誘導することを示す。オートファゴソーム成熟の阻害因子は、PI-103と協調し、ミトコンドリア経路を介してアポトーシスを誘導したこ とから、オートファジーの細胞内自己消化過程が、この状況で生存シグナルとして働くことが示唆された。すべてのmTOR阻害薬がオートファジー阻害薬と相 乗作用を示したわけではない。ラパマイシン単独処理はオートファジーを誘導したが、ラパマイシンを介するAktの活性化のために、オートファゴソーム成熟 の阻害下でも細胞は生存した。対照的に、mTORのアデノシン5'-3リン酸競合阻害薬は、ラパマイシンよりも強くオートファジーを刺激し、mTOR複合 体1および2の阻害がオートファジーの誘導に独立的に寄与していた。Aktを活性化させずにオートファジーを活性化させるPI3KおよびmTORの二重阻 害は、オートファジーの阻害と協調して、グリオーマ細胞にアポトーシスを引き起こしたことを示す。さらに、臨床使用されているPI3K-mTOR阻害薬 NVP-BEZ235は、オートファジーのリソソーム指向性阻害薬で臨床使用されているもう1つの薬剤であるクロロキンと相乗作用を示し、グリオーマの異 種移植片においてin vivoでアポトーシスを誘導したことから、ヒトへの応用を見込んだ治療的アプローチが提供される。

Q.-W. Fan, C. Cheng, C. Hackett, M. Feldman, B. T. Houseman, T. Nicolaides, D. Haas-Kogan, C. D. James, S. A. Oakes, J. Debnath, K. M. Shokat, W. A. Weiss, Akt and Autophagy Cooperate to Promote Survival of Drug-Resistant Glioma. Sci. Signal. 3, ra81 (2010).