アポトーシス誘導因子へのポリ（ADPリボース）（PAR）の結合はPARポリメラーゼ-1依存性細胞死（パータナトス：Parthanatos）にとって重要である

Sci. Signal., 5 April 2011
Vol. 4, Issue 167, p. ra20
[DOI: 10.1126/scisignal.2000902]

Yingfei Wang^1,2, No Soo Kim^1,2*, Jean-Francois Haince³, Ho Chul Kang^1,2, Karen K. David^1,2,4†, Shaida A. Andrabi^1,2, Guy G. Poirier³, Valina L. Dawson^1,2,4,5,6‡, and Ted M. Dawson^1,2,4,5‡

¹ Neuroregeneration and Stem Cell Programs, Institute for Cell Engineering, Johns Hopkins University School of Medicine, 733 North Broadway, BRB 731, Baltimore, MD 21205, USA.
² Department of Neurology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
³ Health and Environment Unit, Laval University Medical Research Center, CHUQ, Ste-Foy, Quebec, Canada G1V 4G2.
⁴ Graduate Program in Cellular and Molecular Medicine, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
⁵ Solomon H. Snyder Department of Neuroscience, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
⁶ Department of Physiology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.

* Present address: Brain Disease Research Center, Korea Institute of Oriental Medicine, 483 Expo-ro, Yuseong-gu, Daejeon 305-81, South Korea.

† Present address: Department of Molecular Biology and Genetics, Howard Hughes Medical Institute, Johns Hopkins University School of Medicine, 725 North Wolfe Street, PCTB 714, Baltimore, MD 21205, USA.

‡ To whom correspondence should be addressed. E-mail: tdawson@jhmi.edu (T.M.D.);vdawson@jhmi.edu (V.L.D.)

要約：ミトコンドリアタンパク質であるアポトーシス誘導因子（AIF）は、ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ-1（PARP-1）を介する細胞死（パータナトス：parthanatos）において重要な役割を果たしている。その際に、AIFはミトコンドリアから放出され核内へと移行する。われわれは、AIFが高親和性のポリ（ADPリボース）（PAR）結合タンパク質であり、さらに、AIFへのPARの結合がin vitroでもin vivoでもパータナトスにとって必要であることを明らかにした。AIFは、そのDNAへの結合部位とは異なる部位でPARに結合し、この相互作用がミトコンドリア外膜のサイトゾル側からのAIF放出を誘発した。AIF内のPAR結合部位を突然変異させても、AIFのNADH（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの還元型）オキシダーゼ活性、FAD（フラビンアデニンジヌクレオチド）やDNAとの結合能、核凝縮の誘導能には影響がなかった。しかし、このAIF突然変異体はPARP-1活性化後にもミトコンドリアから放出されず、核内へも移行せず、細胞死を媒介することもなかった。これらの結果は、PARP-1がAIFを介する細胞死を開始させる機構を示唆している。さらに、これらの結果は、AIFがもつ生体エネルギー性の細胞生存促進機能がミトコンドリア由来の細胞死エフェクターとしての作用とは異なることを示している。PARとAIFの相互作用、すなわちPARシグナル伝達を妨げることによって、PARP-1活性化後の細胞死を防ぐための大きな機会が得られるかもしれない。

Y. Wang, N. S. Kim, J.-F. Haince, H. C. Kang, K. K. David, S. A. Andrabi, G. G. Poirier, V. L. Dawson, T. M. Dawson, Poly(ADP-Ribose) (PAR) Binding to Apoptosis-Inducing Factor Is Critical for PAR Polymerase-1-Dependent Cell Death (Parthanatos). Sci. Signal. 4, ra20 (2011).