p38αシグナル伝達は乳腺形態形成の際にアノイキスと管腔形成を誘導する

Sci. Signal., 24 May 2011
Vol. 4, Issue 174, p. ra34
[DOI: 10.1126/scisignal.2001684]

Huei-Chi Wen^1,2,3, Alvaro Avivar-Valderas^1,2, Maria Soledad Sosa^1,2, Nomeda Girnius⁴, Eduardo F. Farias¹, Roger J. Davis⁴, and Julio A. Aguirre-Ghiso^1,2*

¹ Department of Medicine, Tisch Cancer Institute at Mount Sinai, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029, USA.
² Department of Otolaryngology, Tisch Cancer Institute at Mount Sinai, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029, USA.
³ Department of Biomedical Sciences, School of Public Health, State University of New York at Albany, Rensselaer, NY 12144, USA.
⁴ Howard Hughes Medical Institute, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605, USA.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: julio.aguirre-ghiso@mssm.edu

要約：ストレス活性化プロテインキナーゼ（stress-activated protein kinase：SAPK）p38はアポトーシスを誘導することができ、p38を阻害すると乳腺腫瘍形成が促進される。われわれは、三次元培養で増殖させたMCF-10A細胞における乳腺房の形態形成過程で、管腔細胞が基底膜から剥離すると、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（mitogen-activated protein kinase：MAPK）キナーゼ3および6（MKK3/6）とp38αのシグナル伝達が刺激され、アノイキスが促進されることを見出した。p38αシグナル伝達によって、活性化転写因子2（ATF-2）のリン酸化とc-Junタンパク質の存在量が増大して細胞死促進タンパク質BimELの転写が亢進し、その結果アノイキスによる細胞死と腺房の管腔形成が起こった。p38αまたはATF-2を阻害すると、腺管上皮内がん（ductal carcinoma in situ：DCIS）で観察される現象にも似た管腔の充填が引き起こされた。MKK3/6ノックアウトマウス（MKK3^-/-/MKK^6+/-）の乳腺では、野生型マウスの乳腺に比べて分枝形態形成が促進され、アノイキスの低下による腺管閉塞もみられた。この表現型は、野生型マウスにおいてp38αおよびβ（p38α/β）を全身で薬理学的に阻害することによって再現された。さらに、顕著な腺管閉塞のみられるDCIS様病変の発症は、p38αおよびp38βの阻害薬で処理されたMMTV-Neuトランスジェニックマウスで促進された。われわれは、p38αが乳腺発達の際の中空管の発生に不可欠であり、それがp38αの乳がん抑制能にとって重要な機能となっている可能性があると結論づける。

H.-C. Wen, A. Avivar-Valderas, M. S. Sosa, N. Girnius, E. F. Farias, R. J. Davis, J. A. Aguirre-Ghiso, p38α Signaling Induces Anoikis and Lumen Formation During Mammary Morphogenesis. Sci. Signal. 4, ra34 (2011).