タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5はCRAFを介してERK1/2シグナル伝達の大きさと細胞運命を調節する

Sci. Signal., 13 September 2011
Vol. 4, Issue 190, p. ra58
[DOI: 10.1126/scisignal.2001936]

Pedro Andreu-Perez¹, Rosaura Esteve-Puig¹, Carlos de Torre-Minguela^1*, Marta Lopez-Fauqued¹, Joan Josep Bech-Serra², Stephan Tenbaum³, Elena R. Garcia-Trevijano^4†, Francesc Canals², Glenn Merlino⁵, Matias A. Avila⁴, and Juan A. Recio^1‡

¹ Mouse Models and Cancer Laboratory, Anatomy Pathology Department, Vall d'Hebron Research Institute, Barcelona 08035, Spain.
² Proteomic Laboratory, Medical Oncology Research Program, Vall d'Hebron Research Institute-VHIO, Barcelona 08035, Spain.
³ Cancer Stem Cells Laboratory, Medical Oncology Research Program, Vall d'Hebron Research Institute?VHIO, Barcelona 08035, Spain.
⁴ Division of Hepatology and Gene Therapy, Center for Applied Medical Research, University of Navarra, Pamplona 31008, Spain.
⁵ Laboratory of Cancer Biology and Genetics, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892-4264, USA.

* Present address: Hospital Arrixaca, Murcia 30120, Spain.

† Present address: Department of Biochemistry and Molecular Biology, School of Medicine, Universidad de Valencia, Valencia 46010, Spain.

‡ To whom correspondence should be addressed. E-mail: juan.recio@vhir.org

要約：細胞の増殖、分化、生存にはRASから細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）へのシグ ナル伝達カスケードが欠かせない。多数の増殖因子がRAS‐ERK経路を活性化するが、これらがERKシグナルの大きさや持続性に及ぼす影響はそれぞれ異 なる。したがって、生物学的結果も異なる。例えば、PC12細胞内で上皮増殖因子（EGF）よりも大きくて長時間にわたるERKリン酸化の亢進を誘発する 神経成長因子は、PC12細胞の分化を促進するのに対して、EGFはPC12細胞の増殖を促進する。本稿では、タンパク質のアルギニンメチル化が、多様な 生物種由来の異なる細胞種において、特定の増殖因子によって惹起されるERK1/2のシグナルを制限していることを示す。われわれは、ERK1/2のリン 酸化のこのような制限は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5（PRMT5）によるRAFタンパク質のメチル化に依存することを見いだした。 PRMT5依存的メチル化は、活性型のCRAFとBRAFの分解を促進することによって、触媒活性を低下させた。PRMT5活性の阻害またはメチル化され ないRAF変異体の発現は、増殖因子に応答するERKのリン酸化の程度や持続性に影響を及ぼすだけでなく、EGFに対するPC12細胞の応答を増殖から分 化へと方向転換させた。RAS経路内でのこのように補助的なレベルでの調節は、治療介入の新たな標的の同定につながると考えられる。

P. Andreu-Perez, R. Esteve-Puig, C. de Torre-Minguela, M. Lopez-Fauqued, J. J. Bech-Serra, S. Tenbaum, E. R. Garcia-Trevijano, F. Canals, G. Merlino, M. A. Avila, J. A. Recio, Protein Arginine Methyltransferase 5 Regulates ERK1/2 Signal Transduction Amplitude and Cell Fate Through CRAF. Sci. Signal. 4, ra58 (2011).