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T細胞受容体シグナル伝達における基本的なLck依存性現象をフィードバック回路がモニターして調整する
Feedback Circuits Monitor and Adjust Basal Lck-Dependent Events in T Cell Receptor Signaling
Sci. Signal., 13 September 2011
Vol. 4, Issue 190, p. ra59
[DOI: 10.1126/scisignal.2001893]
Jamie R. Schoenborn1**, Ying Xim Tan1, Chao Zhang2, Kevan M. Shokat2,3, and Arthur Weiss1,3†
1 Rosalind Russell Medical Research Center for Arthritis, Division of Rheumatology, Department of Medicine, University of California, San Francisco, CA 94143, USA.
2 Department of Cellular and Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco, CA 94143, USA.
3 Howard Hughes Medical Institute.
* Present address: Clinical Research Division, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA 98109, USA.
† To whom correspondence should be addressed. E-mail: aweiss@medicine.ucsf.edu
要約:SrcファミリーキナーゼのLckは、TCRシグナル伝達 の開始にとって極めて重要である。Lckの活性は、誤った免疫活性化を防ぐために厳密に制御されていながら、抗原に対する感受性全体にわたって速やかな細 胞応答を可能にしている。本稿では、チロシンキナーゼCskのアナログ感受性変異体を用いた実験によって、T細胞内のLckが、Cskとチロシンホスファ ターゼCD45との平衡によって動的に制御されていることについて報告する。われわれは、Cskを迅速に阻害することによって、この平衡の変化が(TCR に対するリガンドの結合とは独立して)基本的なTCRシグナル伝達経路を活性するのに十分であることを明らかにした。活性化されたシグナル伝達経路は、 TCRで刺激された細胞よりも持続的で亢進したリン酸化を示しており、これによって基本シグナル伝達装置に対して感受性を有するフィードバック回路が明ら かになった。基本的なシグナル伝達活性における変化に応答する候補として、われわれは抑制性アダプター分子のDok-1(downstream of kinase 1)を特定した。またわれわれの結果は、TCRシグナルの停止あるいは鈍化におけるCskの役割を示唆する。
J. R. Schoenborn, Y. X. Tan, C. Zhang, K. M. Shokat, A. Weiss, Feedback Circuits Monitor and Adjust Basal Lck-Dependent Events in T Cell Receptor Signaling. Sci. Signal. 4, ra59 (2011).