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BSTAはmTORC2を介してAkt1のリン酸化を促進し、FoxC2の発現を抑制して脂肪細胞の分化を刺激する

BSTA Promotes mTORC2-Mediated Phosphorylation of Akt1 to Suppress Expression of FoxC2 and Stimulate Adipocyte Differentiation

Research Article

Sci. Signal., 8 January 2013
Vol. 6, Issue 257, p. ra2
[DOI: 10.1126/scisignal.2003295]

Yixin Yao1, Milind Suraokar2, Bryant G. Darnay3, Brett G. Hollier4*, Tattym E. Shaiken5, Takayuki Asano1†, Chien-Hung Chen5, Benny H.-J. Chang6, Yiling Lu7, Gordon B. Mills7, Dos Sarbassov5, Sendurai A. Mani4, James L. Abbruzzese1, and Shrikanth A. G. Reddy1‡

1 Department of Gastrointestinal Medical Oncology, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
2 Department of Thoracic/Head and Neck Medical Oncology, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
3 Department of Experimental Therapeutics, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
4 Department of Molecular Pathology, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
5 Department of Molecular and Cellular Oncology, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
6 Department of Molecular and Cellular Biology, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA.
7 Department of Systems Biology, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.

* Present address: Institute of Health and Biomedical Innovation, Queensland University of Technology, Brisbane, Queensland 4059, Australia.

† Present address: Department of Gastrointestinal Surgery, St. Marianna University School of Medicine, Kanagawa 216-8511, Japan.

‡ To whom correspondence should be addressed. E-mail: sareddy@mdanderson.org

要約:Akt1のリン酸化と活性化は、脂肪生成を促進する重要なシグナル伝達イベントである。しかし、Thr308およびSer473部位でのリン酸化を介したAkt1活性化を導く複雑な多段階プロセスも、Akt1が脂肪生成を刺激する機構も、完全には理解されていない。われわれは、BSD domain–containing signal transducer and Akt interactor(BSTA)がヒトおよびマウスのさまざまな細胞においてSer473部位でのAkt1リン酸化を促進することを確認し、BSTA-Akt1複合体形成におけるBSDドメインの働きを明らかにした。mammalian target of rapamycin complex 2(mTORC2)がBSTAのリン酸化ならびにAkt1との会合を促進し、このBSTA-Akt1の相互作用が、増殖因子刺激に反応したTORC2とAkt1の会合およびSer473部位でのAkt1のリン酸化を促していた。さらにbsta遺伝子をトラップしたマウス胚性幹細胞の解析から、脂肪細胞の分化促進において、BSTA並びにSer473部位でのAkt1リン酸化が必須の機能を果たしていること、また転写因子FoxC2をコードする遺伝子の発現の抑制が必要なことが明らかとなった。これらの知見は、BSTAがSer473部位でのAkt1リン酸化を促進する分子スイッチであることを示唆し、さらに、脂肪細胞の分化に重要なmTORC2-BSTA-Akt1-FoxC2を介するシグナル伝達機構の存在を明らかにした。

Y. Yao, M. Suraokar, B. G. Darnay, B. G. Hollier, T. E. Shaiken, T. Asano, C.-H. Chen, B. H.- J. Chang, Y. Lu, G. B. Mills, D. Sarbassov, S. A. Mani, J. L. Abbruzzese, S. A. G. Reddy, BSTA Promotes mTORC2-Mediated Phosphorylation of Akt1 to Suppress Expression of FoxC2 and Stimulate Adipocyte Differentiation. Sci. Signal. 6, ra2 (2013).

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