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ユビキチン化と脱ユビキチン化のサイクルが増殖因子を介したAktシグナル伝達の活性化を決定的に調節する

Cycles of Ubiquitination and Deubiquitination Critically Regulate Growth Factor–Mediated Activation of Akt Signaling

Research Article

Sci. Signal., 8 January 2013
Vol. 6, Issue 257, p. ra3
[DOI: 10.1126/scisignal.2003197]

Wei-Lei Yang1,2, Guoxiang Jin1, Chien-Feng Li3,4,5, Yun Seong Jeong1,2, Asad Moten1,6, Dazhi Xu1, Zizhen Feng1, Wei Chen1, Zhen Cai1, Bryant Darnay7, Wei Gu8, and Hui-Kuan Lin1,2*

1 Department of Molecular and Cellular Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
2 The University of Texas Graduate School of Biomedical Sciences at Houston, Houston, TX 77030, USA.
3 Department of Pathology, Chi-Mei Foundational Medical Center, Tainan 710, Taiwan.
4 National Institute of Cancer Research, National Health Research Institutes, Tainan 704, Taiwan.
5 Department of Biotechnology, Southern Taiwan University, Tainan 710, Taiwan.
6 Faculty of Arts and Sciences, Harvard University, Cambridge, MA 02138, USA.
7 Department of Experimental Therapeutics, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
8 Institute for Cancer Genetics, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, 1130 Saint Nicholas Avenue, New York, NY 10032, USA.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: hklin@mdanderson.org

要約:AktのK63結合型ユビキチン化は、増殖因子を介したAktの膜動員と活性化において重要な役割を果たす翻訳後修飾である。増殖因子に誘導されるAktのユビキチン化に関与するE3リガーゼはすでに明らかにされているが、Aktの脱ユビキチン化の引き金となる脱ユビキチン化酵素(deubiquitinating enzyme:DUB)とAkt脱ユビキチン化の機能はほとんど不明のままである。われわれは、CYLDがAktのDUBであり、増殖因子を介したAktのユビキチン化と活性化を抑制することを示した。CYLDは、血清飢餓状態下で、Aktからユビキチン部分を直接除去した。増殖因子を刺激すると、CYLDはAktから離れ、E3リガーゼによるAktのユビキチン化と活性化が可能になった。CYLDを欠失させると、がん細胞の増殖、生存、グルコース取り込みが促進され、マウスに注入した場合は、前立腺腫瘍の増殖が促進された。われわれの知見は、細胞膜での局在と活性化を決定するうえでAktのユビキチン化と脱ユビキチン化のサイクルが果たす重要な役割を明らかにし、さらに、それらの過程における分子スイッチとしてCYLDを同定している。

W.-L. Yang, G. Jin, C.-F. Li, Y. S. Jeong, A. Moten, D. Xu, Z. Feng, W. Chen, Z. Cai, B. Darnay, W. Gu, H.-K. Lin, Cycles of Ubiquitination and Deubiquitination Critically Regulate Growth Factor–Mediated Activation of Akt Signaling. Sci. Signal. 6, ra3 (2013).

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