ゲノムワイドsiRNAスクリーニングによってNOD2シグナル伝達経路およびNF-κBシグナル伝達経路の正と負の調節因子が明らかになる

Sci. Signal., 15 January 2013
Vol. 6, Issue 258, p. rs3
[DOI: 10.1126/scisignal.2003305]

Neil Warner^1*, Aaron Burberry^1*, Luigi Franchi¹, Yun-Gi Kim¹, Christine McDonald², Maureen A. Sartor^3,4, and Gabriel Núñez^1,3†

¹ Department of Pathology, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.
² Department of Pathobiology, Lerner Research Institute, The Cleveland Clinic, Cleveland, OH 44195, USA.
³ Comprehensive Cancer Center, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.
⁴ Department of Computational Medicine and Bioinformatics, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.

^* These authors contributed equally to this work.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: bclx@umich.edu

要約：細胞質受容体NOD2（ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン2）は、ペプチドグリカンの断片を感知して、炎症性免疫応答を引き起こす核内因子κB（NF-κB）シグナル伝達の活性化などの宿主防御経路を誘導する。NOD2シグナル伝達の調節不全は、クローン病やブラウ症候群などの炎症性疾患に関連する。われわれは、ゲノムワイドな低分子干渉RNAスクリーニングを用いて、NOD2シグナル伝達経路の調節因子を同定した。スクリーニングにおいて、クローン病のリスクに関連するいくつかの遺伝子が同定された。このスクリーニングで得られた候補遺伝子を、他の「オミクス」データセットと比較したところ、NF-κBシグナル伝達に関与する遺伝子の相互接続ネットワークが見いだされ、それによってクローン病の発症におけるNOD2経路とNF-κB経路の役割が裏付けられた。これらの調節因子の多くが、NF-κBに部分的に依存するインターロイキン8分泌の測定などの二次アッセイによって検証された。ヒト胚性腎293細胞において、調節因子と推定される遺伝子をノックダウンした後に、腫瘍壊死因子αにより刺激したところ、同定された遺伝子のほとんどは、NF-κBシグナル伝達の全般的な調節因子であることが判明した。全体として、今回同定された遺伝子は、NOD2およびNF-κB介在性の炎症を調節する分子的機構の解明を進めるための資源を提供している。

N. Warner, A. Burberry, L. Franchi, Y.-G. Kim, C. McDonald, M. A. Sartor, G. Núñez, A Genome-Wide siRNA Screen Reveals Positive and Negative Regulators of the NOD2 and NF-κB Signaling Pathways. Sci. Signal. 6, rs3 (2013).