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トランスオミクス解析から肥満における肝臓のグルコース応答性代謝の変化に関わるアロステリック経路と遺伝子調節経路が明らかに

Transomics analysis reveals allosteric and gene regulation axes for altered hepatic glucose-responsive metabolism in obesity

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Sci. Signal. 01 Dec 2020:
Vol. 13, Issue 660, eaaz1236
DOI: 10.1126/scisignal.aaz1236

Toshiya Kokaji1,*, Atsushi Hatano1,2,*, Yuki Ito3,4,*, Katsuyuki Yugi1,2,5,6, Miki Eto1, Keigo Morita1, Satoshi Ohno1, Masashi Fujii1,7,8, Ken-ichi Hironaka1, Riku Egami3, Akira Terakawa1, Takaho Tsuchiya9,10, Haruka Ozaki9,10, Hiroshi Inoue11, Shinsuke Uda4, Hiroyuki Kubota4, Yutaka Suzuki3, Kazutaka Ikeda12,13, Makoto Arita12,13,14, Masaki Matsumoto15, Keiichi I. Nakayama16, Akiyoshi Hirayama17, Tomoyoshi Soga17, and Shinya Kuroda1,3,18,†

  1. 1 Department of Biological Sciences, Graduate School of Science, University of Tokyo, 7-3-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-0033, Japan.
  2. 2 Laboratory for Integrated Cellular Systems, RIKEN Center for Integrative Medical Science, 1-7-22 Suehiro-cho, Tsurumi-ku, Yokohama, Kanagawa 230-0045, Japan.
  3. 3 Department of Computational Biology and Medical Sciences, Graduate School of Frontier Sciences, University of Tokyo, 5-1-5 Kashiwanoha, Kashiwa, Chiba 277-8562, Japan.
  4. 4 Division of Integrated Omics, Research Center for Transomics Medicine, Medical Institute of Bioregulation, Kyushu University, 3-1-1 Maidashi, Higashi-ku, Fukuoka 812-8582, Japan.
  5. 5 Institute for Advanced Biosciences, Keio University, Fujisawa 252-8520, Japan.
  6. 6 PRESTO, Japan Science and Technology Agency, 1-7-22 Suehiro-cho, Tsurumi-ku, Yokohama, Kanagawa 230-0045, Japan.
  7. 7 Molecular Genetics Research Laboratory, Graduate School of Science, University of Tokyo, 7-3-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-0033, Japan.
  8. 8 Department of Mathematical and Life Sciences, Graduate School of Integrated Sciences for Life, Hiroshima University, 1-3-1 Kagamiyama, Higashi-Hiroshima city, Hiroshima 739-8526, Japan.
  9. 9 Bioinformatics Laboratory, Faculty of Medicine, University of Tsukuba, 1-1-1 Tennodai, Tsukuba, Ibaraki 305-8575, Japan.
  10. 10 Center for Artificial Intelligence Research, University of Tsukuba, 1-1-1 Tennodai, Tsukuba, Ibaraki 305-8577, Japan.
  11. 11 Metabolism and Nutrition Research Unit, Institute for Frontier Science Initiative, Kanazawa University, 13-1 Takaramachi, Kanazawa, Ishikawa 920-8641, Japan.
  12. 12 Laboratory for Metabolomics, RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, Yokohama, Japan.
  13. 13 Graduate School of Medical Life Science, Yokohama City University, Yokohama, Japan.
  14. 14 Division of Physiological Chemistry and Metabolism, Keio University Faculty of Pharmacy, Tokyo, Japan.
  15. 15 Department of Omics and Systems Biology, Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences, 757 Ichibancho, Asahimachi-dori, Chuo Ward, Niigata City 951-8510, Japan.
  16. 16 Department of Molecular and Cellular Biology, Medical Institute of Bioregulation, Kyushu University, 3-1-1 Maidashi, Higashi-ku, Fukuoka 812-8582, Japan.
  17. 17 Institute for Advanced Biosciences, Keio University, 246-2 Mizukami, Kakuganji, Tsuruoka, Yamagata 997-0052, Japan.
  18. 18 Core Research for Evolutional Science and Technology (CREST), Japan Science and Technology Agency, Bunkyo-ku, Tokyo 113-0033, Japan.

† Corresponding author. Email: skuroda@bs.s.u-tokyo.ac.jp

* These authors contributed equally to this work.

要約

肥満に関連する耐糖能異常は、食後高血糖を引き起こし、2型糖尿病につながる可能性がある。健常状態と肥満状態における肝臓代謝の差異を検討するために、われわれは、健常マウスと肥満マウスの肝臓から、代謝物、代謝酵素遺伝子の発現データ、転写因子、インスリンシグナル伝達タンパク質の層をもつトランスオミクスグルコース応答性代謝ネットワークを構築し、解析した。野生型マウスとレプチン欠損肥満(ob/ob)マウスにグルコースを経口投与した後、マルチオミクス時間経過データを統合した。野生型マウスでは、代謝酵素のアロステリック調節因子および基質として働くグルコース応答性代謝物と、代謝酵素をコードするグルコース応答性遺伝子のAkt誘発性発現変化によって、代謝反応がグルコース経口投与後10分以内に速やかに調節された。ob/obマウスでは、グルコース応答性代謝物による迅速な調節の大部分が認められなかった。代わりに、グルコース投与によって、糖質、脂質、アミノ酸代謝酵素をコードする遺伝子の発現が緩やかに変化し、代謝反応が数時間の時間スケールで変化した。健常マウスと肥満マウスのいずれでも、調節イベントはほとんど発生しなかった。したがって、われわれのトランスオミクスネットワーク解析から、グルコース応答性の肝臓代謝の調節は、健常状態と肥満状態とでは異なる機構によって仲介されることが明らかになった。健常状態では、アロステリック調節因子と基質、および遺伝子発現における速やかな変化が優勢である一方、肥満状態では遺伝子発現の緩やかな変化が優勢である。

Citation: T. Kokaji, A. Hatano, Y. Ito, K. Yugi, M. Eto, K. Morita, S. Ohno, M. Fujii, K.-i. Hironaka, R. Egami, A. Terakawa, T. Tsuchiya, H. Ozaki, H. Inoue, S. Uda, H. Kubota, Y. Suzuki, K. Ikeda, M. Arita, M. Matsumoto, K. I. Nakayama, A. Hirayama, T. Soga, S. Kuroda, Transomics analysis reveals allosteric and gene regulation axes for altered hepatic glucose-responsive metabolism in obesity. Sci. Signal. 13, eaaz1236 (2020)

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