特集：腸内細菌と腸管バリア

はじめに

ヒトを含む動物は食物を摂取し、外界から腸管内腔に取り込むことにより多様な栄養成分を効率よく消化・吸収する。その一方で腸管は食品中の非自己抗原、異物、微生物に晒されることになり、腸管は栄養に加えて生体防御からも重要な器官である。腸管環境は健康・疾病とのかかわりで最近特に注目されており、消化器系疾患のみならず、肥満やメタボリックシンドローム、肝臓や腎臓疾患、精神疾患など、非消化器系疾患とも関係していることが知られてきている。ヒトの腸管内には多種多様な100 兆個の細菌が生息しており、腸内細菌の重量は約1.5 kgにのぼり、腸内細菌は腸管環境に大きな役割を果たしている。他方、腸管は、一層の粘膜上皮によって囲まれる空間であり、粘膜上皮によって生体の内と外が区切られている。腸管粘膜上皮細胞は栄養素の消化・吸収の役割を担うとともに、有害物質の体内への侵入を防ぐ物理・化学的バリアとして腸管免疫系にかかわっている。腸管上皮細胞は多様な細胞群で構成され、生体の側から腸管環境を調節すると考えられる。本稿では、腸内細菌と腸管バリアの機能について相互作用にふれながら疾患との関連も含めて概説する。

腸内細菌

ヒトの消化管には約1,000種の細菌が存在し、腸内細菌の持つ総遺伝子数はヒトの持つ遺伝子2万5,000個の100倍にのぼるとされる。腸内細菌は無秩序に存在しているのではなく、各々がテリトリーを保ちながら全体として集団を形成している。この集団は細菌叢あるいは腸内フローラと呼ばれ、1つの臓器として例える考え方が広まりつつある。宿主は腸内細菌に住空間と栄養を与え、腸内細菌は宿主が利用できない食物繊維などからのエネルギー源やビタミンの供給、宿主免疫細胞の成熟化および病原菌に対する感染防御などに関与している。宿主と腸内細菌はsymbiosisと呼ばれる相互依存関係にある。腸内細菌叢は約1,000種類の細菌のうちFirmicutes、Bacteroidetes、Proteobacteria、Actinobacteriaの4つの門に属する30〜40種類で全体の大半を占めている。その他、抗糖尿病効果などで最近注目されているAkkermansia muciniphilaは、Verrucomicrobia門に属している。ヒトの腸内細菌叢は糞便中に含まれる優位菌によって、Bacteroides属菌が優位（＞30%）なEnterotype Ⅰ、Prevotella 属菌が優位（＞15%）なEnterotypeⅡおよびRuminococcus属菌が優位なEnterotypeⅢの3つの群に分類できるという報告がある。近年、「腸内細菌叢がのぞましくない構成変化を起こした状態」を意味する「dysbiosis」という言葉が幅広く、肥満やメタボリックシンドローム、消化管疾患や循環器疾患などの増悪因子として取り上げられている。これらの疾患に対する治療法としてfecal microbiota transplantationや抗生物質の効果が報告されてきている。これらの事実はヒトの生体生理の恒常性や健康に腸内細菌が極めて重要であることを示している。

腸管バリア

腸管粘膜は一層の粘膜上皮細胞と免疫担当細胞が豊富に存在する粘膜固有層からなる。腸管バリアの主体は粘膜上皮細胞が担っており、物理・化学的バリアとして機能すると同時に粘膜固有層の免疫担当細胞とともに腸管免疫系にかかわっている。腸管バリアが損傷すると、異物が粘膜内に侵入し、血流を介して体内組織にも影響し、腸管のみならず全身性の炎症状態にもつながるため、肥満や皮膚疾患など非消化器系疾患も生じる。腸管バリアの重要な構成因子として上皮細胞の接着装置であるタイトジャンクション（TJ）構造がある。TJは、Occludin、Claudin、zonula occludens（ZO）など複数の分子からなり、粘膜上皮細胞間を接着している。粘膜上皮細胞の小腸で約10分の1、大腸で約5分の1は杯細胞であるが、この杯細胞から分泌されるムチンを主成分とする粘液層は、腸管粘膜を保護する物理的バリアとなる。また最近、ムチンはバリア機能に加えて、その糖鎖が腸内細菌に資化され、酪酸などの短鎖脂肪酸が産生されることから、内因性の食物繊維であるとも考えられている。粘膜上皮クリプト底部にはディフェンシンやカテリシジンのような抗菌ペプチドやリゾチームなどを分泌するパネート細胞が存在し、粘膜表面を除菌している。パイエル版などのリンパ濾胞を覆う上皮領域はfollicle-associated epithelium（FAE）と呼ばれ、M細胞（microfold cells）が点在する。M細胞は粘膜抗原を取り込み、樹状細胞に抗原を提示している。腸管免疫系の中心的役割を果たしている免疫グロブリンA（IgA）は、腸管へ分泌され、腸上皮を覆うムチンと共同して病原体やアレルゲンの侵入を阻止し、病原体毒素の中和に働く。近年、小腸アルカリホスファターゼ（ALP）は粘膜上皮細胞から分泌される消化酵素でありながら、細胞毒素LPS分解活性を有し、大腸炎、メタボリックシンドロームや肝臓繊維化の予防効果が報告されている。我々は難消化性オリゴ糖や水溶性食物繊維が大腸特異的にALP活性を上昇させ、このとき大腸ALP活性と糞ムチン量との間に相関関係があることを報告した。腸管ALPも一種の化学的腸管バリアと考えられよう。

腸内細菌代謝産物と菌体に由来する抗原

腸内細菌の腸管や生体への作用は短鎖脂肪酸を中心とした種々の代謝産物を介した作用と細胞毒素リポ多糖（lipopolysaccharide, LPS）などのPAMPs（pathogen-associated molecular patterns）あるいはMAMP（microbe-associated molecular pattern）と呼ばれる菌体に由来する外来抗原としての作用が考えられる。腸内細菌は、ヒトがエネルギー源として利用できない食物繊維を嫌気的に発酵して酢酸、プロピオン酸、酪酸などの短鎖脂肪酸を産出する。これら短鎖脂肪酸は宿主のエネルギー源となるばかりでなく、粘膜上皮細胞にあるGタンパク質共役型受容体（GPR）41やGPR43をリガンドとして活性化し、さらに酪酸はGPR109Aやペルオキシゾーム増殖因子を活性化し、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害することにより様々な生理活性を引き起こす。腸管酪酸含量の低下が炎症性腸疾患や2型糖尿病の一因ではないかと考えられている。酪酸はまたTJやムチンなど腸管バリア構築にも重要であることが知られている。一方、コリンの腸内細菌による代謝産物であるトリメチルアミン（TMA）は肝臓でTMAOに代謝され、TMAOが動脈硬化を発症、進展させると考えられている。腸内細菌が活発にコリンをTMAに代謝し、コリン不足を招くことにより脂肪肝が生じる可能性も示されている。このように腸内細菌による代謝産物はヒトの健康や疾病に深く関わっている。典型的なPAMPsであるLPSがメタボリックシンドロームや肝障害など多岐にわたる炎症性疾患を誘導することはよく知られている。Clostridium butyricumの主要な菌体成分であるペプチドグリカンが腸炎を抑制するという報告もなされている。腸内細菌と腸管バリアとの相互作用による腸内環境を考える上で腸内細菌の代謝産物と菌体成分による抗原性の両面から検討することも重要かもしれない。

本原稿をご寄稿いただいた、藤女子大学人間生活学部　教授　岡崎 由佳子 先生に心よりお礼申し上げます。

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