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ビタミンEはホスファターゼPHLPP1によるAktキナーゼの不活性化を促進する

Vitamin E Facilitates the Inactivation of the Kinase Akt by the Phosphatase PHLPP1

Research Article

Sci. Signal., 19 March 2013
Vol. 6, Issue 267, p. ra19
[DOI: 10.1126/scisignal.2003816]

Po-Hsien Huang1,2*, Hsiao-Ching Chuang1*, Chih-Chien Chou1, Huiling Wang1,3, Su-Lin Lee1, Hsiao-Ching Yang4, Hao-Chieh Chiu1†, Naval Kapuriya1‡, Dasheng Wang1, Samuel K. Kulp1, and Ching-Shih Chen1,2§

1 Division of Medicinal Chemistry and Pharmacognosy, College of Pharmacy, The Ohio State University, Columbus, OH 43210, USA.
2 Institute of Basic Medical Sciences, National Cheng-Kung University, Tainan 701, Taiwan.
3 Department of Chemical Biology, School of Pharmaceutical Science, Peking University, Health Science Center, Beijing 100191, China .
4 Department of Chemistry, Fu-Jen Catholic University, Xinzhuang District, New Taipei City 24205, Taiwan.

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Department of Clinical Laboratory Sciences and Medical Biotechnology, College of Medicine, National Taiwan University, Taipei 10051, Taiwan.

‡ Present address: M. & N. Virani Science College, Division of Pharmaceutical and Organic Chemistry, Saurashtra University, Rajkot 360005, Gujarat, India.

§ Corresponding author. E-mail: chen.844@osu.edu

要約:ビタミンEは、抗酸化能を有する脂溶性ビタミンである。トコフェロールは、食事およびサプリメント中に認められるビタミンEの主要な型であり、細胞の増殖、生存、および代謝に重要な役割を有するセリン/スレオニンキナーゼであるAktの脱リン酸化作用など、がんの治療および予防に効果を有する可能性があることから、注目を集めている。AktのSer473が脱リン酸化されると、その触媒活性が大きく低下し、下流のシグナル伝達が阻害される。われわれは、α-トコフェロールおよびγ-トコフェロールがこの部位特異的なAkt脱リン酸化を促進する機構が、プレクストリン相同(PH)ドメインに依存する、AktおよびPHLPP1(PHドメインロイシンリッチ反復タンパク質ホスファターゼアイソフォーム1)の細胞膜への動員を通して媒介されることを明らかにした。これらのトコフェロールを構造的に最適化することで、2つの前立腺異種移植腫瘍モデルにおいてin vitroの有効性およびin vivoの腫瘍抑制活性が高い誘導体が得られた。AktおよびPHLPP1のPHドメインへの結合親和性は、他のPHドメイン含有タンパク質に対する結合親和性よりも強かった。このことは、トコフェロールを含む細胞膜にこれらのタンパク質が優先的に動員される原因かもしれない。分子モデリングから、AktのPHドメインとの相互作用を構造的に決定する因子が明らかになった。これにより、構造的な最適化を進める戦略が得られるかもしれない。トコフェロールがAktのSer473脱リン酸化を促進する機構を詳述することで、われわれは、トコフェロールの抗腫瘍活性の様式を知るうえでの手がかりを提供し、トコフェロールを新たなPHドメイン標的Akt阻害薬へと開発研究する理論的根拠を提供する。

P.-H. Huang, H.-C. Chuang, C.-C. Chou, H. Wang, S.-L. Lee, H.-C. Yang, H.-C. Chiu, N. Kapuriya, D. Wang, S. K. Kulp, C.-S. Chen, Vitamin E Facilitates the Inactivation of the Kinase Akt by the Phosphatase PHLPP1. Sci. Signal. 6, ra19 (2013).

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