AP1のエピジェネティックな活性化が扁平上皮がんの転移を促す

Sci. Signal., 30 April 2013
Vol. 6, Issue 273, p. ra28
[DOI: 10.1126/scisignal.2003884]

Xiangming Ding^1*, Hongya Pan^1,2*, Jiong Li¹, Qi Zhong^1,3, Xiaohong Chen^1,3, Sarah M. Dry^4,5, and Cun-Yu Wang^1,4,6,7†

¹ Laboratory of Molecular Signaling, Division of Oral Biology and Medicine, School of Dentistry, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA 90095, USA.
² Department of Oral and Maxillofacial Surgery, Shanghai Ninth Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200011, China.
³ Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery, Affiliated Beijing Tongren Hospital, Capital University of Medical Sciences, Beijing 100730, China.
⁴ Jonsson Comprehensive Cancer Center, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA 90095, USA.
⁵ Department of Pathology, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA 90095, USA.
⁶ Department of Bioengineering, Henry Samueli School of Engineering and Applied Science, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA 90095, USA.
⁷ Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA 90095, USA.

^* These authors contributed equally to this work.

† Corresponding author. E-mail: cunywang@ucla.edu

要約

転写因子AP1（活性化タンパク質1）、すなわちJUNおよびFOSタンパク質のヘテロ2量体は、扁平上皮がん（SCC）や乳がん、悪性黒色腫など様々な腫瘍の浸潤的増殖と転移を促す。AP1の活性は、正のフィードバック回路を通して転写的に誘導される。われわれは、ヒストン脱メチル化酵素KDM4A（リジン特異的脱メチル化酵素4A）を、この正のフィードバック回路のかぎを握るエピジェネティックなプライミング因子として同定した。KDM4Aは、転写因子AP1をコードする遺伝子の誘導と、SCCの浸潤的増殖と転移に寄与している。KDM4Aのノックダウンは、JUNおよびFOSL1を含むAP1ファミリーのメッセンジャーRNAの増殖因子により誘導される発現とタンパク質の存在量を減少させた。機構的には、KDM4Aによるヒストンの脱メチル化がJUNおよびFOSL1のプロモーターへのAP1複合体の結合を促進し、それによりAP1の活性化を維持する正のフィードバック回路を誘導する。SCCのマウスモデルにおいて、KDM4Aのノックダウンはリンパ節転移を抑制した。さらに、ヒトSCC組織においてKDM4Aの存在量はJUNおよびFOSL1の存在量と連動し、KDM4Aの発現はヒトのリンパ節転移において増加していた。本研究は、AP1のエピジェネティックな制御と腫瘍の浸潤に関する洞察を与え、KDM4AがSCCの浸潤的増殖と転移を阻害する重要な治療標的となる可能性を示唆している。

X. Ding, H. Pan, J. Li, Q. Zhong, X. Chen, S. M. Dry, C.-Y. Wang, Epigenetic Activation of AP1 Promotes Squamous Cell Carcinoma Metastasis. Sci. Signal. 6, ra28 (2013).