膵β細胞におけるcAMPとCa²⁺介在性Ras活性化によるEpac2活性の空間的制御

Sci. Signal., 30 April 2013
Vol. 6, Issue 273, p. ra29
[DOI: 10.1126/scisignal.2003932]

Olof Idevall-Hagren, Ida Jakobsson, Yunjian Xu, and Anders Tengholm^*

Department of Medical Cell Biology, Uppsala University, Biomedical Centre, Box 571, SE-751 23 Uppsala, Sweden.

* Corresponding author. E-mail: anders.tengholm@mcb.uu.se

要約

cAMP（アデノシン3',5'-一リン酸）活性化グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）Epac2は、さまざまな細胞種におけるcAMP依存的過程の重要なメディエーターである。われわれは、リアルタイム共焦点・全反射照明蛍光顕微鏡法を用いて、グアノシントリホスファターゼ（GTPase）RapのGEFである、Epac2の時間的空間的調節を検討した。インスリン分泌β細胞において、cAMP濃度が上昇すると、Epac2の細胞質から細胞膜への移行が引き起こされることをわれわれは示した。cAMPの膜直下濃度のグルコースによる振動が、Epac2の周期的移行と関連し、この移行は、細胞質Ca²⁺濃度の上昇により増幅させることが可能であった。Epac2変異体の解析により、移行に不可欠な、高親和性cAMP結合ドメインとRas会合ドメインが同定された。ドミナントネガティブRas変異体の発現によってEpac2の移行は低下し、単一のβ細胞において、Ras活性のCa²⁺依存性の振動が、Epac2の移行と同調していた。Epac2の周期的移行は、細胞膜におけるRapのGTPase活性の振動を伴い、不活性型Rap1B変異体を発現させると、インスリン分泌が低下した。このように、Epac2の局在は、cAMPと、Ca²⁺を介するRasの活性化とによって、動的に制御される。これらの結果は、振動シグナルが膵β細胞からインスリン放出のパルスを発生させる仕組みの説明に役立つ。

O. Idevall-Hagren, I. Jakobsson, Y. Xu, A. Tengholm, Spatial Control of Epac2 Activity by cAMP and Ca²⁺-Mediated Activation of Ras in Pancreatic β Cells. Sci. Signal. 6, ra29 (2013).