チロシンキナーゼBMXは、複数の受容体チロシンキナーゼの活性化を媒介する初回刺激ホスホチロシンモチーフをリン酸化する

Sci. Signal., 28 May 2013
Vol. 6, Issue 277, p. ra40
[DOI: 10.1126/scisignal.2003936]

Sen Chen^1*, Xinnong Jiang^1*†, Christina A. Gewinner^2*‡, John M. Asara², Nicholas I. Simon¹, Changmeng Cai¹, Lewis C. Cantley^2,3, and Steven P. Balk^1§

¹ Hematology-Oncology Division, Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA.
² Signal Transduction Division, Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA.
³ Weill Cornell Medical College and New York Presbyterian Hospital, New York, NY 10065, USA.

^* These authors contributed equally to this work.

† Present address: College of Life Science and Technology, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Hubei 430074, China.

‡ Present address: Research Department of Cancer Biology, UCL Cancer Institute, University College London, London WC1E 6BT, UK.

§ Corresponding author. E-mail: sbalk@bidmc.harvard.edu

要約：非受容体型チロシンキナーゼBMX（染色体X上の骨髄チロシンキナーゼ遺伝子）は、様々な細胞タイプに豊富に存在し、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ（PI3K）およびSrcキナーゼの下流で活性化するが、その基質は不明である。ポジショナルスキャニングペプチドライブラリーによるスクリーニングから、-1位にプライミングリン酸化されたチロシン（pY）を顕著に選択する傾向が明らかになったことから、BMXの基質には、キナーゼドメインのpYpY部位により完全に活性化される複数のチロシンキナーゼが含まれる可能性があることが示唆された。BMXは、Srcを介したTyr⁵⁷⁶のリン酸化に続いて、接着斑キナーゼ（FAK）のTyr⁵⁷⁷をリン酸化した。マウス胚性線維芽細胞（MEF）においてRNA干渉または遺伝子欠損によりBMXを欠損させたところ、FAKの活性が著しく損なわれた。キナーゼドメインにおけるTyr¹¹⁸⁹およびTyr¹¹⁹⁰、ならびにTyr¹¹⁸⁵でのインスリン受容体のリン酸化、Thr³⁰⁸におけるキナーゼAKTの下流リン酸化は、BMX欠損により同様に損なわれた。しかし、インスリンにより誘導されるSer⁴⁷³でのAKTリン酸化は、BmxノックアウトMEFでもBmxノックアウトマウスに由来する肝組織でも損なわれなかった。Bmxノックアウトマウスは、インスリンにより刺激されるグルコース取り込みの増加を示し、これは、ホスファターゼPHLPP（PHドメインロイシンリッチリピートプロテインホスファターゼ）の存在量が減少したことが原因かもしれない。このように、BMXの基質としてpYpYモチーフが同定されたことから、われわれの結果から、BMXが、チロシンキナーゼにより媒介される複数のシグナル伝達経路において中心的な制御因子として機能することが示唆される。

S. Chen, X. Jiang, C. A. Gewinner, J. M. Asara, N. I. Simon, C. Cai, L. C. Cantley, S. P. Balk, Tyrosine Kinase BMX Phosphorylates Phosphotyrosine-Primed Motif Mediating the Activation of Multiple Receptor Tyrosine Kinases. Sci. Signal. 6, ra40 (2013).