動的予測モデルの自動生成によって核内リン酸化が主要なMsn2制御機構であることが明らかに

Sci. Signal., 28 May 2013
Vol. 6, Issue 277, p. ra41
[DOI: 10.1126/scisignal.2003621]

Mikael Sunnåker^1,2,3*†, Elias Zamora-Sillero^{1,2,4,5†‡}, Reinhard Dechant⁶, Christina Ludwig⁷, Alberto Giovanni Busetto^3,8, Andreas Wagner^4,5,9, and Joerg Stelling^1,2*

¹ Department of Biosystems Science and Engineering, ETH Zurich, 4058 Basel, Switzerland.
² Swiss Institute of Bioinformatics, ETH Zurich, 4058 Basel, Switzerland.
³ Competence Center for Systems Physiology and Metabolic Diseases, ETH Zurich, 8093 Zurich, Switzerland.
⁴ Institute of Evolutionary Biology and Environmental Studies, University of Zurich, 8057 Zurich, Switzerland.
⁵ Swiss Institute of Bioinformatics, University of Zurich, 8057 Zurich, Switzerland.
⁶ Department of Biology, Institute of Biochemistry, ETH Zurich, 8093 Zurich, Switzerland.
⁷ Department of Biology, Institute of Molecular Systems Biology, ETH Zurich, 8093 Zurich, Switzerland.
⁸ Department of Computer Science, ETH Zurich, 8092 Zurich, Switzerland.
⁹ Santa Fe Institute, Santa Fe, NM 87501, USA.

† These authors contributed equally to this work.

‡ Present address: Research and Development Department, GET Capital AG, 41061 Mönchengladbach, Germany.

* Corresponding author. E-mail: mikael.sunnaker@bsse.ethz.ch (M.S.); joerg.stelling@bsse.ethz.ch (J.S.)

要約：動的予測モデルは、複雑な生物システムの解析に重要である。しかし、システム生物学モデルを体系的に開発して識別する方法は、まだ十分でない。われわれは、生物システムの構造に関するすべての仮説的機構を単一のモデルに組み入れ、よりシンプルで観察データと適合するモデルセットを自動生成する計算方法を記述する。原理の証明として、われわれは出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）の転写因子Msn2の動的制御、とくに飢餓ストレスから解放されたあとの細胞の回復に関わる短期的機構を解析した。われわれの方法によって、考えうる192のモデルのうち12が、利用可能なMsn2の局在化データと適合すると決定された。モデル予測と合理的にデザインされたホスホプロテオミクスと画像化実験の繰り返しによって、192のモデルのなかから相対的確率99％の単一回路トポロジーが同定された。モデル解析では、Msn2のリン酸化と輸送における動的現象の共役が変化率センサーとして確立されることによって、効率的なストレス反応シグナル伝達が引き起こされうることが示された。同様の原理は、哺乳類のストレス反応経路にも当てはまる可能性がある。動的モデルの系統的構成が、明らかではない分子機構についての深い洞察を生むかもしれない。

M. Sunnåker, E. Zamora-Sillero, R. Dechant, C. Ludwig, A. G. Busetto, A. Wagner, J. Stelling, Automatic Generation of Predictive Dynamic Models Reveals Nuclear Phosphorylation as the Key Msn2 Control Mechanism. Sci. Signal. 6, ra41 (2013).