基底状態および刺激された状態にある受容体シグナル伝達ネットワークのプロファイルが乳がん細胞株の薬物応答を予測する

Sci. Signal., 24 September 2013
Vol. 6, Issue 294, p. ra84
[DOI: 10.1126/scisignal.2004379]

Mario Niepel^1*†, Marc Hafner^1†, Emily A. Pace^2†, Mirra Chung¹, Diana H. Chai², Lili Zhou¹, Birgit Schoeberl², and Peter K. Sorger^1*

¹ Harvard Medical School Library of Integrated Network-based Cellular Signatures Center, Department of Systems Biology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
² Merrimack Pharmaceuticals, Cambridge, MA 02139, USA.

† These authors contributed equally to this work.

* Corresponding author. E-mail: peter_sorger@hms.harvard.edu (P.K.S.); mario_niepel@hms.harvard.edu (M.N.)

要約

薬物応答の変動に関与する因子の同定は、標的治療の有効的な使用に不可欠である。われわれは、生理学的に重要なリガンドによる刺激の前後に採取された乳がん細胞株を用いてシグナル伝達経路活性のプロファイリングを行い、既知の遺伝子型と分子サブタイプの細胞のあいだにみられるネットワーク活性の可変性を明らかにした。受容体に基づいて乳がんのサブタイプを分類したにもかかわらず、刺激されていない細胞におけるシグナル伝達タンパク質の量および活性（基底プロファイル）でも、刺激後の細胞におけるそれらのタンパク質の量および活性（シグナル伝達プロファイル）でも、各サブタイプ内にばらつきがみられることがわかった。部分最小二乗回帰法を用いて、われわれは、23種の標的治療に対する感受性を有意に予測するモデルを構築した。たとえば、あるモデルは、増殖因子受容体リガンドであるヘレグリンに対する応答が、PI3K（ホスホイノシチド3キナーゼ）とAktに媒介される細胞生存経路を標的とする薬物に対する細胞の感受性を効率よく予測する一方で、その経路におけるAktの存在量やそれらのタンパク質の変異状態からは予測できないことを示した。このように、基底プロファイルとシグナル伝達タンパク質プロファイルは薬物感受性の新たなバイオマーカーをもたらし、シグナル伝達ネットワークにおける類似の機能的調節異常によって特徴づけられるがんの適切な治療法を見いだすことを可能にするかもしれない。

M. Niepel, M. Hafner, E. A. Pace, M. Chung, D. H. Chai, L. Zhou, B. Schoeberl, P. K. Sorger, Profiles of Basal and Stimulated Receptor Signaling Networks Predict Drug Response in Breast Cancer Lines. Sci. Signal. 6, ra84 (2013).