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脱分化型脂肪肉腫における薬物相乗作用スクリーニングとネットワークモデリングにより相乗的薬物標的としてCDK4とIGF1Rを特定

Drug Synergy Screen and Network Modeling in Dedifferentiated Liposarcoma Identifies CDK4 and IGF1R as Synergistic Drug Targets

Research Article

Sci. Signal., 24 September 2013
Vol. 6, Issue 294, p. ra85
[DOI: 10.1126/scisignal.2004014]

Martin L. Miller1*, Evan J. Molinelli1,2*, Jayasree S. Nair3, Tahir Sheikh3, Rita Samy1, Xiaohong Jing1, Qin He1, Anil Korkut1, Aimee M. Crago4, Samuel Singer4*, Gary K. Schwartz3,5*, and Chris Sander1*

1 Computational Biology Center, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
2 Tri-Institutional Training Program in Computational Biology and Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
3 Laboratory of New Drug Development, Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
4 Sarcoma Disease Management Program, Department of Surgery, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
5 Melanoma and Sarcoma Service, Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.

* Corresponding author. E-mail: liposarcoma_combo@cbio.mskcc.org will reach the principal authors

要約:脱分化型脂肪肉腫(DDLS)は、再発率が高く標的療法の奏効率が低い、稀だが高侵襲性のがんである。治療効果を向上させるには、複数の異常による影響を打ち消すための標的薬の併用が必要となると考えられる。どのような多成分性の治療が可能かを明らかにするため、われわれはDDLS由来細胞株を用いた併用薬のスクリーニングを行い、相乗的な薬物標的としてサイクリン依存性キナーゼ4(CDK4)およびインスリン様成長因子1受容体(IGF1R)を同定した。また、薬剤の系統的併用に応答した複数のタンパク質のリン酸化と細胞の生存性を調べ、これにより導かれたシグナル伝達ネットワークの計算モデルを検討した。これらのモデルから、CDK4とIGF1R阻害剤により認められた細胞生存性の低下の相乗性は、AKT経路の活性に依存することが予測された。実験から、CDK4とIGF1Rの併用阻害は、AKT経路内のタンパク質の活性化を協調的に抑制することが確認された。これらの知見と一致して、AKT又は上皮増殖因子受容体(EGFR、AKTを活性化するIGF1Rに類似したもう1つの受容体)による阻害をCDK4阻害と組み合わせたとき、細胞の生存性が相乗的に低下することも見いだした。このように、系統的に撹乱されたがん細胞の状況特異的なプロテオミクス計測から導かれたネットワークモデルは、がん特異的なシグナル伝達機構を明らかにし、効果的な併用療法のデザインに役立つと考えられる。

M. L. Miller, E. J. Molinelli, J. S. Nair, T. Sheikh, R. Samy, X. Jing, Q. He, A. Korkut, A. M. Crago, S. Singer, G. K. Schwartz, C. Sander, Drug Synergy Screen and Network Modeling in Dedifferentiated Liposarcoma Identifies CDK4 and IGF1R as Synergistic Drug Targets. Sci. Signal. 6, ra85 (2013).

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