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神経膠芽腫におけるEGFRと炎症性サイトカインTNFαの両方によるがん化シグナル伝達はaPKCの標的化によって無効になる

Targeting aPKC disables oncogenic signaling by both the EGFR and the proinflammatory cytokine TNFα in glioblastoma

Research Article

Sci. Signal., 12 August 2014
Vol. 7, Issue 338, p. ra75
DOI: 10.1126/scisignal.2005196

Yael Kusne1,2,*, Eugenio A. Carrera-Silva3,*, Anthony S. Perry4, Elisabeth J. Rushing5,†, Edward K. Mandell6, Justin D. Dietrich7,‡, Andrea E. Errasti3, Daniel Gibbs8, Michael E. Berens9, Joseph C. Loftus10, Christopher Hulme7, Weiwei Yang11, Zhimin Lu11, Kenneth Aldape11, Nader Sanai1,2, Carla V. Rothlin3,§, and Sourav Ghosh1,2,6,9,§

1 Neuroscience Graduate Program, Arizona State University, Phoenix, AZ 85287, USA.
2 Barrow Brain Tumor Research Center, Barrow Neurological Institute, Phoenix, AZ 85013, USA.
3 Department of Immunobiology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA.
4 Department of Pathology, Banner MD Anderson Cancer Center, Gilbert, AZ 85234, USA.
5 Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC 20306–0003, USA.
6 Department of Neurology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06511, USA.
7 Bio5OV, The University of Arizona, Oro Valley, AZ 85737, USA.
8 Department of Neurosciences, University of California, San Diego, San Diego, CA 92093, USA.
9 Translational Genomics Research Institute (TGen), Phoenix, AZ 85004, USA.
10 Mayo Clinic Arizona, Scottsdale, AZ 85259, USA.
11 MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.

§ Corresponding author. E-mail: carla.rothlin@yale.edu (C.V.R.); sourav.ghosh@yale.edu (S.G.)

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: University Hospital Zurich, 8091 Zurich, Switzerland.

‡ Present address: AbbVie, North Chicago, IL 60064, USA.

要約 グレードIVの神経膠芽腫は、上皮成長因子受容体(EGFR)のキナーゼ活性の亢進を特徴とする。しかし、EGFRキナーゼ阻害薬に対する耐性が高頻度に出現するため、このがんを有する患者では、これらの薬剤によって生存が改善されていない。われわれは、神経膠芽腫の微小環境において産生される腫瘍壊死因子–α(TNFα)が、非定型プロテインキナーゼC(aPKC)を活性化させ、それによってEGFRキナーゼ阻害薬に対する耐性を生み出すことを示した。さらに、aPKCは、転写因子である核内因子κB(NF-κB)のパラクリンTNFα依存性活性化と、腫瘍細胞固有の受容体チロシンキナーゼシグナル伝達の両方に必要であることを明らかにした。EGFRキナーゼ阻害薬耐性神経膠芽腫モデルなどの、神経膠芽腫のマウスモデルにおいて、aPKCを標的にすると、腫瘍増殖が減少した。さらに、ヒト神経膠芽腫腫瘍細胞においては、aPKCの存在量と活性が上昇しており、aPKCの存在量が多いことが予後不良と相関した。したがって、aPKCを標的にすることによって、神経膠芽腫治療の分子的手法が改善される可能性がある。

Y. Kusne, E. A. Carrera-Silva, A. S. Perry, E. J. Rushing, E. K. Mandell, J. D. Dietrich, A. E. Errasti, D. Gibbs, M. E. Berens, J. C. Loftus, C. Hulme, W. Yang, Z. Lu, K. Aldape, N. Sanai, C. V. Rothlin, and S. Ghosh, Targeting aPKC disables oncogenic signaling by both the EGFR and the proinflammatory cytokine TNFα in glioblastoma. Sci. Signal. 7, ra75 (2014).

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