神経膠芽腫におけるEGFRと炎症性サイトカインTNFαの両方によるがん化シグナル伝達はaPKCの標的化によって無効になる

Sci. Signal., 12 August 2014
Vol. 7, Issue 338, p. ra75
DOI: 10.1126/scisignal.2005196

Yael Kusne^1,2,*, Eugenio A. Carrera-Silva^3,*, Anthony S. Perry⁴, Elisabeth J. Rushing^5,†, Edward K. Mandell⁶, Justin D. Dietrich^7,‡, Andrea E. Errasti³, Daniel Gibbs⁸, Michael E. Berens⁹, Joseph C. Loftus¹⁰, Christopher Hulme⁷, Weiwei Yang¹¹, Zhimin Lu¹¹, Kenneth Aldape¹¹, Nader Sanai^1,2, Carla V. Rothlin^3,§, and Sourav Ghosh^1,2,6,9,§

¹ Neuroscience Graduate Program, Arizona State University, Phoenix, AZ 85287, USA.
² Barrow Brain Tumor Research Center, Barrow Neurological Institute, Phoenix, AZ 85013, USA.
³ Department of Immunobiology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA.
⁴ Department of Pathology, Banner MD Anderson Cancer Center, Gilbert, AZ 85234, USA.
⁵ Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC 20306-0003, USA.
⁶ Department of Neurology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06511, USA.
⁷ Bio5OV, The University of Arizona, Oro Valley, AZ 85737, USA.
⁸ Department of Neurosciences, University of California, San Diego, San Diego, CA 92093, USA.
⁹ Translational Genomics Research Institute (TGen), Phoenix, AZ 85004, USA.
¹⁰ Mayo Clinic Arizona, Scottsdale, AZ 85259, USA.
¹¹ MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.

^§ Corresponding author. E-mail: carla.rothlin@yale.edu (C.V.R.); sourav.ghosh@yale.edu (S.G.)

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: University Hospital Zurich, 8091 Zurich, Switzerland.

‡ Present address: AbbVie, North Chicago, IL 60064, USA.

要約 グレードIVの神経膠芽腫は、上皮成長因子受容体（EGFR）のキナーゼ活性の亢進を特徴とする。しかし、EGFRキナーゼ阻害薬に対する耐性が高頻度に出現するため、このがんを有する患者では、これらの薬剤によって生存が改善されていない。われわれは、神経膠芽腫の微小環境において産生される腫瘍壊死因子-α（TNFα）が、非定型プロテインキナーゼC（aPKC）を活性化させ、それによってEGFRキナーゼ阻害薬に対する耐性を生み出すことを示した。さらに、aPKCは、転写因子である核内因子κB（NF-κB）のパラクリンTNFα依存性活性化と、腫瘍細胞固有の受容体チロシンキナーゼシグナル伝達の両方に必要であることを明らかにした。EGFRキナーゼ阻害薬耐性神経膠芽腫モデルなどの、神経膠芽腫のマウスモデルにおいて、aPKCを標的にすると、腫瘍増殖が減少した。さらに、ヒト神経膠芽腫腫瘍細胞においては、aPKCの存在量と活性が上昇しており、aPKCの存在量が多いことが予後不良と相関した。したがって、aPKCを標的にすることによって、神経膠芽腫治療の分子的手法が改善される可能性がある。

Y. Kusne, E. A. Carrera-Silva, A. S. Perry, E. J. Rushing, E. K. Mandell, J. D. Dietrich, A. E. Errasti, D. Gibbs, M. E. Berens, J. C. Loftus, C. Hulme, W. Yang, Z. Lu, K. Aldape, N. Sanai, C. V. Rothlin, and S. Ghosh, Targeting aPKC disables oncogenic signaling by both the EGFR and the proinflammatory cytokine TNFα in glioblastoma. Sci. Signal. 7, ra75 (2014).