キナーゼALKは神経芽細胞腫においてキナーゼERK5を刺激し、がん遺伝子MYCNの発現を促進する

Sci. Signal., 28 October 2014
Vol. 7, Issue 349, p. ra102
DOI: 10.1126/scisignal.2005470

Ganesh Umapathy¹, Abeer El Wakil^2,*,†, Barbara Witek^2,†, Louis Chesler³, Laura Danielson³, Xianming Deng^4,5, Nathanael S. Gray⁵, Mikael Johansson⁶, Samuel Kvarnbrink⁶, Kristina Ruuth², Christina Schönherr², Ruth H. Palmer^1,2, and Bengt Hallberg^1,‡

¹ Department of Medical Biochemistry and Cell Biology, Institute of Biomedicine, Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, SE-405 30 Göteborg, Sweden.
² Department of Molecular Biology, Building 6L, Umeå University, 901 87 Umeå, Sweden.
³ The Institute of Cancer Research, The Royal Marsden NHS Foundation Trust, Sutton, Surrey SM2 5NG, UK.
⁴ School of Life Sciences, Xiamen University, Xiamen, Fujian 361005, China.
⁵ Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Seeley G. Mudd Building, 628A, 250 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA.
⁶ Department of Radiation Sciences, Oncology, Umeå University, 901 87 Umeå, Sweden.

‡ Corresponding author. E-mail: bengt.hallberg@gu.se

* Present address: Department of Biological Sciences, Faculty of Education, Alexandria University, Alexandria 21526, Egypt.

† Joint second authors.

要約　未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）は、神経芽細胞腫の重要な分子標的である。ALK活性を抑えるチロシンキナーゼ阻害剤が、現在、ALK陽性（ALK⁺）疾患の治療のために臨床使用されているが、ALKチロシンキナーゼ阻害剤を用いた単独療法は、ALK⁺神経芽細胞腫患者の十分な治療法ではない可能性がある。転写因子MYCNをコードする遺伝子の発現増加は神経芽細胞腫でよくみられ、予後不良と相関している。われわれは、キナーゼERK5 [ビッグマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）1（BMK1）としても知られる]が、イノシトールリン脂質3キナーゼ（PI3K）、ALK、MAPKキナーゼキナーゼ3（MEKK3）、MAPKキナーゼ5（MEK5）に媒介される経路を通じてALKにより活性化されることを発見した。ALKに誘導されるMYCNの転写および細胞増殖の活性化はERK5を必要とした。薬理学的あるいはRNA干渉によるERK5の阻害は、培養神経芽細胞腫細胞の増殖を抑え、細胞および異種移植モデルの両方におけるALK阻害剤クリゾチニブの抗腫瘍能を増強させた。合わせると、われわれの結果は、ERK5がALKにより誘導されるMYCNの転写および神経芽細胞腫の増殖を媒介することを示し、ERK5およびALKの両方を標的とすることが神経芽細胞腫患者に有益である可能性を示唆した。

G. Umapathy, A. El Wakil, B. Witek, L. Chesler, L. Danielson, X. Deng, N. S. Gray, M. Johansson, S. Kvarnbrink, K. Ruuth, C. Schönherr, R. H. Palmer, and B. Hallberg, The kinase ALK stimulates the kinase ERK5 to promote the expression of the oncogene MYCN in neuroblastoma. Sci. Signal. 7, ra102 (2014).