ハンチンチンはハンチントン病の発症においてmTORC1シグナル伝達を促進する

Sci. Signal., 28 October 2014
Vol. 7, Issue 349, p. ra103
DOI: 10.1126/scisignal.2005633

William M. Pryor¹, Marta Biagioli², Neelam Shahani¹, Supriya Swarnkar¹, Wen-Chin Huang¹, Damon T. Page¹, Marcy E. MacDonald², and Srinivasa Subramaniam^1,*

¹ Department of Neuroscience, The Scripps Research Institute Florida, Jupiter, FL 33458, USA.
² Center for Human Genetic Research, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, USA.

^* Corresponding author. E-mail: ssubrama@scripps.edu

要約 　ハンチントン病（HD）患者では、ハンチンチン（Htt）タンパク質のポリグルタミン（poly-Q）鎖が伸長している。HDは、線条体における中型有棘ニューロンの早期喪失をもたらし、それにより、運動および認知機能が障害される。Httの生理学的役割と分子的機能を同定することで、HD発症に関する洞察が得られるかもしれない。われわれは、HttがmTORC1［ラパマイシンの機構的標的（mTOR）複合体1］によるシグナル伝達を促進すること、そして、このシグナル伝達がpoly-Q伸長Httにより増強されることを見出した。マウス胚性幹細胞またはヒト胚性腎細胞においてHttをノックアウトすると、アミノ酸誘導性のmTORC1活性が減弱したのに対し、線条体ニューロン細胞において野生型またはpoly-Q伸長Httを過剰発現させると、基底のmTOR活性が増大した。内因性poly-Q伸長Httを発現している線条体細胞では、野生型Httを発現している細胞と比較して、核周辺領域におけるmTOR斑点の数と大きさが増加していた。プルダウン実験から、アミノ酸がHttとグアノシントリホスファターゼ（GTPase）Rheb（mTOR活性を刺激するタンパク質）の相互作用を刺激すること、HttがRhebおよびmTORと三要素から成る複合体を形成することが示唆された。PI3K（ホスファチジルイノシトール3キナーゼ）の薬理学的阻害またはRhebのノックダウンにより、poly-Q伸長アミノ末端Htt 断片の発現により誘導されるmTORC1活性が抑制された。さらに、mTORC1の負の制御因子であるtuberous sclerosis 1をコードするTSC1の線条体特異的欠損は、HDマウスモデルにおいて、運動調整異常の開始を加速し、早期死亡を引き起こした。合わせると、われわれの結果から、Htt変異体は、mTORC1活性を亢進することで、HD発症に寄与することが実証される。

W. M. Pryor, M. Biagioli, N. Shahani, S. Swarnkar, W.-C. Huang, D. T. Page, M. E. MacDonald, and S. Subramaniam, Huntingtin promotes mTORC1 signaling in the pathogenesis of Huntington's disease. Sci. Signal. 7, ra103 (2014).