E3ユビキチンリガーゼItchは、Tab1のユビキチン化を通してp38αシグナル伝達と皮膚炎症を阻害する

Sci. Signal., 24 February 2015
Vol. 8, Issue 365, p. ra22
DOI: 10.1126/scisignal.2005903

Balamayooran Theivanthiran¹, Mahesh Kathania^1,*, Minghui Zeng^1,*, Esperanza Anguiano¹, Venkatesha Basrur², Travis Vandergriff³, Virginia Pascual¹, Wei-Zen Wei⁴, Ramin Massoumi⁵, and K Venuprasad^1,†

¹ Baylor Institute for Immunology Research, Baylor Research Institute, Dallas, TX 75204, USA.
² Department of Pathology, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.
³ Department of Dermatology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.
⁴ Karmanos Cancer Institute, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI 48201, USA.
⁵ Department of Laboratory Medicine, Lund University, Medicon Village, SE-22381 Lund, Sweden.

† Corresponding author. E-mail: venuprasad.poojary@baylorhealth.edu

* These authors contributed equally to this work.

要約

E3ユビキチンリガーゼItchの欠損は、マウスの皮膚ひっかき表現型を引き起こす。われわれは、Itch欠損（Itch^−/−）マウスの自然発生的および実験的に誘導された皮膚病変において、マイトジェン活性化プロテインキナーゼp38αのリン酸化および活性化が亢進していることを見出した。Itchは、保存されたPPXY モチーフを通して、TGF-β活性化キナーゼ1結合タンパク質1（Tab1）に直接結合し、p38αの活性化を阻害した。短鎖ヘアピンRNAによりTab1をノックダウンすると、Itch^−/−細胞が示したp38αリン酸化の延長が軽減された。同様に、野生型Itchを用いてItch^−/−細胞を再構築すると、p38αのリン酸化および活性化が阻害されたが、リガーゼ欠損Itch-C830A変異体の場合は阻害されなかった。野生型マウスの皮膚と比較して、Itch^−/−マウスの皮膚は、腫瘍壊死因子（TNF）、インターロイキン6（IL-6）、IL-1β、IL-11、およびIL-19を含む炎症性サイトカインのmRNA量が増加していた。p38の阻害または細胞膜透過性ペプチドを用いたp38αとTab1の間の相互作用の遮断により、Itch^−/−マウスの皮膚炎症がかなり減弱された。これらの結果から、Itchを介した制御機構が慢性皮膚炎症を防止する方法に関する洞察が得られ、これは、治療に利用できる可能性がある。

Citation: B. Theivanthiran, M. Kathania, M. Zeng, E. Anguiano, V. Basrur, T. Vandergriff, V. Pascual, W.-Z. Wei, R. Massoumi, and K. Venuprasad, The E3 ubiquitin ligase Itch inhibits p38α signaling and skin inflammation through the ubiquitylation of Tab1. Sci. Signal. 8, ra22 (2015).