ヒトおよびマウスTLR経路の包括的RNAiスクリーニングが種特異的なシグナル伝達タンパク質使用の選択性を特定する

Sci. Signal. 05 Jan 2016:
Vol. 9, Issue 409, pp. ra3
DOI: 10.1126/scisignal.aab2191

Jing Sun¹, Ning Li¹, Kyu-Seon Oh¹, Bhaskar Dutta², Sharat J. Vayttaden¹, Bin Lin¹, Thomas S. Ebert³, Dominic De Nardo^4,5,6, Joie Davis⁷, Rustam Bagirzadeh⁸, Nicolas W. Lounsbury¹, Chandrashekhar Pasare⁸, Eicke Latz^4,9,10, Veit Hornung³, and Iain D. C. Fraser^1,*

¹ Signaling Systems Unit, Laboratory of Systems Biology, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.
² Bioinformatics Team, Laboratory of Systems Biology, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.
³ Institute of Molecular Medicine, University Hospital, University of Bonn, 53127 Bonn, Germany.
⁴ Institute of Innate Immunity, University Hospital, Biomedical Centre, University of Bonn, 53127 Bonn, Germany.
⁵ Inflammation Division, Walter and Eliza Hall Institute, Parkville,Victoria 3052, Australia.
⁶ Department of Medical Biology, The University of Melbourne, Parkville, Victoria 3010, Australia.
⁷ Laboratory of Clinical Infectious Diseases, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.
⁸ Department of Immunology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.
⁹ German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), 53175 Bonn, Germany.
¹⁰ Department of Infectious Diseases and Immunology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605, USA.

* Corresponding author. E-mail: fraseri@niaid.nih.gov

要約 Toll様受容体（TLR）は、微生物刺激に対する自然免疫細胞応答を媒介するパターン認識受容体の主要クラスである。古典的TLRシグナル伝達経路におけるタンパク質の役割を体系的に検討するため、本研究では、ヒトおよびマウスマクロファージを用いてRNA干渉（RNAi）スクリーニングを実施した。その結果、種間で保持されているシグナル伝達モジュール依存性パターンが認められたが、個々のタンパク質レベルでは、顕著な種特異的要件が特定された。このうち、ヒトとマウスのTLR経路では、インターロイキン1受容体関連キナーゼ（IRAK）ファミリーメンバーの関与に予期されない違いが認められた。マウスマクロファージにおけるTLRシグナリングは主にIRAK4およびIRAK2に依存しており、IRAK1の役割はほとんどまたは全くないが、ヒトマクロファージにおけるTLRシグナル伝達および炎症性サイトカイン産生はIRAK1に依存しており、IRAK4またはIRAK2をノックダウンしても影響は少ない。これらのキナーゼの種特異的役割と一致する所見として、IRAK4オルソログは、他の種のIRAK4欠損マクロファージにおけるシグナル伝達を救済せず、マウスマクロファージだけがTLR応答の媒介にIRAK4のキナーゼ活性を必要とした。ヒトでのTLRシグナル伝達におけるIRAK1の重要な役割を特定することによって、IRAK1といくつかの自己免疫疾患の関連が説明できるかもしれない。さらに、体系的スクリーニングによって種を超えた自然免疫応答の重要な特性をどのように特定することができるかが本研究で示されたことにより、ヒトTLR依存性アウトプットを操作するための治療標的の最適化が可能になると考えられる。

Citation: J. Sun, N. Li, K.-S. Oh, B. Dutta, S. J. Vayttaden, B. Lin, T. S. Ebert, D. De Nardo, J. Davis, R. Bagirzadeh, N. W. Lounsbury, C. Pasare, E. Latz, V. Hornung, I. D. C. Fraser, Comprehensive RNAi-based screening of human and mouse TLR pathways identifies species-specific preferences in signaling protein use. Sci. Signal. 9, ra3 (2016).