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基質との結合が偽キナーゼTRIB1の自己阻害をアロステリックに抑える

Substrate binding allosterically relieves autoinhibition of the pseudokinase TRIB1

Research Article

Sci. Signal. 25 Sep 2018:
Vol. 11, Issue 549, eaau0597
DOI: 10.1126/scisignal.aau0597

Sam A. Jamieson1,*, Zheng Ruan2,*, Abigail E. Burgess1, Jack R. Curry1, Hamish D. McMillan1, Jodi L. Brewster1, Anita K. Dunbier1, Alison D. Axtman3,4, Natarajan Kannan2,5, and Peter D. Mace1,†

1 Biochemistry Department, School of Biomedical Sciences, University of Otago, P.O. Box 56, 710 Cumberland Street, Dunedin 9054, New Zealand.
2 Institute of Bioinformatics, University of Georgia, Athens, GA 30602, USA.
3 Structural Genomics Consortium, UNC Eshelman School of Pharmacy, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
4 Division of Chemical Biology and Medicinal Chemistry, UNC Eshelman School of Pharmacy, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
5 Department of Biochemistry & Molecular Biology, University of Georgia, Athens, GA 30602, USA.

† Corresponding author. Email: peter.mace@otago.ac.nz

* These authors contributed equally to this work.

要約

偽キナーゼのTribblesファミリーは基質をユビキチンリガーゼCOP1に動員してユビキチン化を促進する。CCAAT/エンハンサー結合タンパク質(C/EBP)ファミリー転写因子は、脂肪細胞および骨髄細胞の分化における重要なTribbles基質である。われわれは、TRIB1偽キナーゼが種々のC/EBPファミリーメンバーを動員することができ、しかもC/EBPβとの結合はリン酸化により減弱することを見出した。C/EBP動員の機序を説明するため、われわれはC/EBPαとの複合体としてのTRIB1の結晶構造を解き、それによりTRIB1はその基質非結合型構造に比べて顕著なコンフォメーション変化を受けていること、およびC/EBPαと偽基質のように結合していることを明らかにした。結晶解析および分子動力学アッセイとその後の生化学的アッセイから、C/EBPとの結合が、COP1結合への基質動員と結びつくアロステリック変化を引き起こすことが示された。これらの所見は、(活性化ループとαCヘリックスによる)真のキナーゼ制御と顕著に類似した偽キナーゼ制御に関する見解を提示し、Tribbles偽キナーゼの活性化「ループイン」または「ループアウト」コンフォメーションを標的とする低分子の可能性を提起している。

Citation: S. A. Jamieson, Z. Ruan, A. E. Burgess, J. R. Curry, H. D. McMillan, J. L. Brewster, A. K. Dunbier, A. D. Axtman, N. Kannan, P. D. Mace, Substrate binding allosterically relieves autoinhibition of the pseudokinase TRIB1. Sci. Signal. 11, eaau0597 (2018).

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