LKB1-AMPK-α1シグナル伝達経路はミトコンドリアの下流で低酸素性肺血管収縮を引き起こす

Sci. Signal. 02 Oct 2018:
Vol. 11, Issue 550, eaau0296
DOI: 10.1126/scisignal.aau0296

Javier Moral-Sanz^1,*, Sophronia A. Lewis^1,*, Sandy MacMillan¹, Fiona A. Ross², Adrian Thomson³, Benoit Viollet^4,5,6, Marc Foretz^4,5,6, Carmel Moran³, D. Grahame Hardie², and A. Mark Evans^1,†

¹ Centre for Discovery Brain Sciences and Cardiovascular Science, College of Medicine and Veterinary Medicine, Hugh Robson Building, University of Edinburgh, Edinburgh EH8 9XD, UK.
² Division of Cell Signalling and Immunology, School of Life Sciences, University of Dundee, Dow Street, Dundee DD1 5EH, UK.
³ Centre for Cardiovascular Science, Queen's Medical Research Institute, University of Edinburgh, Edinburgh EH16 4TJ, UK.
⁴ Institut Cochin, INSERM U1016, Sorbonne Paris cité, 75014 Paris, France.
⁵ CNRS UMR 8104, Sorbonne Paris cité, 75014 Paris, France.
⁶ Université Paris Descartes, Sorbonne Paris cité, 75014 Paris, France.

† Corresponding author. Email: mark.evans@ed.ac.uk

* These authors contributed equally to this work.

要約

低酸素性肺血管収縮（HPV）は、肺動脈平滑筋に内因する機構によって引き起こされ、肺における換気と血流のマッチングを助ける。肺動脈平滑筋に特有の低酸素感受性はミトコンドリアのチトクロムc酸化酵素サブユニット4アイソフォーム2によって与えられており、これを阻害するとミトコンドリアによる活性酸素種の産生が増加することによってHPVが引き起こされると提唱されている。このモデルに反して、われわれはLKB1-AMPK-α1シグナル伝達経路がHPVにとって重要であることを示した。マウスにおいて、AMPK-α1の触媒サブユニットを欠損させると軽度（8％ O₂）および重度（5％ O₂）の低酸素状態でHPVが阻害され、AMPK-α2を欠損させると重度の低酸素状態でのみHPVが弱められることが、スペクトルドプラ超音波撮像によって明らかにされた。対照的に、これらの遺伝子操作はいずれもセロトニンに誘導される肺血流量の減少には影響しなかった。またHPVは、エネルギーストレス状態においてAMPKを活性化するキナーゼLKB1の発現量低下によっても弱められたが、細胞質内のCa²⁺の増加に応答してAMPKを活性化するキナーゼCaMKK2を欠損させたあとには、そのような効果は認められなかった。急性摘出された肺動脈筋細胞の蛍光造影法では、AMPK-α1またはAMPK-α2を欠損させても、酸素正常状態または低酸素状態におけるミトコンドリアの膜電位に影響しないことが示された。しかし、AMPK-α1を欠損させると、肺動脈筋細胞にある古典的な「酸素センシング」K⁺チャネルであるK_V1.5の阻害による低酸素が阻止されたが、AMPK-α2を欠損させても阻止されなかった。われわれは、ミトコンドリアの下流のLKB1-AMPK-α1シグナル伝達経路が、重度の低酸素状態でAMPK-α2にも支えられる形で、HPVの誘導に重要であると結論づけた。

Citation: J. Moral-Sanz, S. A. Lewis, S. MacMillan, F. A. Ross, A. Thomson, B. Viollet, M. Foretz, C. Moran, D. G. Hardie, A. M. Evans, The LKB1-AMPK-α1 signaling pathway triggers hypoxic pulmonary vasoconstriction downstream of mitochondria. Sci. Signal. 11, eaau0296 (2018).