ネラチニブはERBB2（HER2）の増幅と変異の両方を有する乳がんに有効

Sci. Signal. 09 Oct 2018:
Vol. 11, Issue 551, eaat9773
DOI: 10.1126/scisignal.aat9773

Emiliano Cocco^1,*, F. Javier Carmona^1,*, Pedram Razavi^1,2, Helen H. Won^1,3, Yanyan Cai^1,3, Valentina Rossi⁴, Carmen Chan¹, James Cownie¹, Joanne Soong¹, Eneda Toska¹, Sophie G. Shifman¹, Ivana Sarotto⁵, Peter Savas⁶, Michael J. Wick⁷, Kyriakos P. Papadopoulos⁷, Alyssa Moriarty⁷, Richard E. Cutler Jr.⁸, Francesca Avogadri-Connors⁸, Alshad S. Lalani⁸, Richard P. Bryce⁸, Sarat Chandarlapaty^1,2, David M. Hyman², David B. Solit^1,2,9, Valentina Boni¹⁰, Sherene Loi⁶, José Baselga^1,2, Michael F. Berger^1,3, Filippo Montemurro^4,†, and Maurizio Scaltriti^1,3,†

¹ Human Oncology & Pathogenesis Program (HOPP), Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 1275 York Avenue, New York, NY 10065, USA.
² Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 1275 York Avenue, New York, NY 10065, USA.
³ Department of Pathology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 1275 York Avenue, New York, NY 10065, USA.
⁴ Unit of Investigative Clinical Oncology (INCO), Candiolo Cancer Institute, FPO-IRCCS, Str. Provinciale 142, 10060 Candiolo, Italy.
⁵ Unit of Surgical Pathology, Fondazione del Piemonte per l'Oncologia, Candiolo Cancer Institute, FPO-IRCCS, Str. Provinciale 142, 10060 Candiolo, Italy.
⁶ Division of Research and Cancer Medicine, Peter MacCallum Cancer Centre, University of Melbourne, Melbourne, VIC 3000, Australia.
⁷ START, 4383 Medical Dr, San Antonio, TX 78229, USA.
⁸ Puma Biotechnology Inc., 10880 Wilshire Blvd, Los Angeles, CA 90024, USA.
⁹ Marie-Josée and Henry R. Kravis Center for Molecular Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 1275 York Avenue, New York, NY 10065, USA.
¹⁰ START Madrid, Centro Integral Oncológico Clara Campal, Hospital Universitario Madrid Sanchinarro, Calle de Oña 10, 28050 Madrid, Spain.

† Corresponding author. Email: filippo.montemurro@ircc.it (F.M.); scaltrim@mskcc.org (M.S.)

* These authors contributed equally to this work.

要約

上皮増殖因子受容体（EGFR）ファミリーメンバーであるHER2をコードする遺伝子であるERBB2の変異は、「HER2-陰性」（ERBB2非増幅）腫瘍に多くみられ、かつその増殖を刺激しているが、「HER2-陽性」（ERBB2増幅）乳がんではまれである。われわれは、HER2陽性患者からのDNA-シーケンシングデータを分析し、細胞株および患者由来異種移植片モデルを用いて、トラスツズマブ、ラパチニブおよびネラチニブ（不可逆性の汎EGFR阻害薬）などの抗HER2薬の有効性に対するHER2変異の影響を検討した。HER2変異はHER2陽性腫瘍の約7%に認められ、そのすべてが転移性であったが、すべてに治療歴があったわけではなかった。HER2増幅のみの場合に比べHER2変異と増幅を同時に有していた場合、患者由来および培養細胞株の両方において標準的な抗HER2薬であるトラスツズマブとラパチニブの効果は不良であった。マウスにおいて、トラスツズマブをベースとした治療下で進行した後にHER2のD769Y変異を取得したHER2陽性腫瘍の患者から採取し確立された異種移植片は、トラスツズマブまたはラパチニブへの耐性を示したがネラチニブには感受性を有していた。さらに臨床データから、HER2の増幅と変異を同時に認める腫瘍を有し前治療歴が多い6例の患者は、その後のネラチニブ単独療法に対して統計学的に有意な反応を示した。そのためこれらの所見は、HER2変異と増幅が同時に認められるとき、とくに転移性およびHER2阻害薬の治療歴を有する患者のみならず、第一選択治療にこれらが予定された患者においても、HER2陽性乳がんに広く使用されている治療薬の有効性は低いことを示唆している。したがってわれわれは、腫瘍にERBB2/HER2の増幅と変異の両方を有する乳がん患者に限定した、ネラチニブの有効性を検討する臨床試験を行うことを提案する。

Citation: E. Cocco, F. Javier Carmona, P. Razavi, H. H. Won, Y. Cai, V. Rossi, C. Chan, J. Cownie, J. Soong, E. Toska, S. G. Shifman, I. Sarotto, P. Savas, M. J. Wick, K. P. Papadopoulos, A. Moriarty, R. E. Cutler Jr., F. Avogadri-Connors, A. S. Lalani, R. P. Bryce, S. Chandarlapaty, D. M. Hyman, D. B. Solit, V. Boni, S. Loi, J. Baselga, M. F. Berger, F. Montemurro, M. Scaltriti, Neratinib is effective in breast tumors bearing both amplification and mutation of ERBB2 (HER2). Sci. Signal. 11, eaat9773 (2018).