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予め会合したGPCRシグナル伝達複合体が超低濃度のリガンドに対する特徴的な細胞応答を媒介する
Preassembled GPCR signaling complexes mediate distinct cellular responses to ultralow ligand concentrations
Sci. Signal. 09 Oct 2018:
Vol. 11, Issue 551, eaan1188
DOI: 10.1126/scisignal.aan1188
Srgjan Civciristov1, Andrew M. Ellisdon2, Ryan Suderman3, Cindy K. Pon1, Bronwyn A. Evans1, Oded Kleifeld2,4, Steven J. Charlton5,6, William S. Hlavacek3, Meritxell Canals1, and Michelle L. Halls1,*
1 Drug Discovery Biology Theme, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, Monash University, Parkville, Victoria 3052, Australia.
2 Biomedicine Discovery Institute and Department of Biochemistry and Molecular Biology, Monash University, Clayton, Victoria 3800, Australia.
3 Theoretical Biology and Biophysics Group, Theoretical Division and Center for Nonlinear Studies, Los Alamos National Laboratory, Los Alamos, NM 87545, USA.
4 Faculty of Biology, Technion-Israel Institute of Technology, Technion City, Haifa 3200003, Israel.
5 Cell Signalling Research Group, School of Life Sciences, University of Nottingham, Queen's Medical Centre, Nottingham NG7 2UH, UK.
6 Excellerate Bioscience Ltd, MediCity, Nottingham NG90 6BH, UK.
* Corresponding author. Email: michelle.halls@monash.edu
要約
Gタンパク質共役受容体(GPCR)は、細胞表面シグナル伝達タンパク質の最大クラスで、ほぼすべての生理学的プロセスに関連しており、30%の市販薬の標的となっている。通常、実験系では、ナノモルからマイクロモル濃度のリガンドを用いてGPCRを活性化する。本研究では、GPCR刺激による環状アデノシン一リン酸(cAMP)産生を高い時空間解像度で測定することによって、アトモルからミリモルの広範囲なリガンド濃度に対するGPCRの応答を検出した。数学的モデリングの結果、細胞が1つまたは2つの結合イベントによって活性化される場合、フェムトモル濃度のリガンドが集団の平均40%の細胞を活性化することが示された。さらに、細胞株およびヒト線維芽細胞におけるフェムトモル濃度のリガンドによる内因性β2-アドレナリン受容体(β2AR)及びムスカリンアセチルコリンM3受容体(M3R)の活性化によって、それぞれ、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)およびサイトゾルタンパク質キナーゼC(PKC)活性の核移行が持続的に増加した。これらの応答は、より高濃度のリガンドに対する応答とは時空間的に異なるものであり、特徴的な細胞プロテオミクスプロファイルをもたらした。この高感受性シグナル伝達は、細胞膜で予め会合したGPCRの高次シグナル伝達複合体形成に依存している。GPCRが超低濃度の神経伝達物質およびホルモンに応答することを認識することは、確立された薬物作用パラダイムへの挑戦であり、これにより、高濃度のリガンドで通常認められるものとは全く異なる、これまで認められていなかったGPCR活性化の側面を明らかになる。
Citation: S. Civciristov, A. M. Ellisdon, R. Suderman, C. K. Pon, B. A. Evans, O. Kleifeld, S. J. Charlton, W. S. Hlavacek, M. Canals, M. L. Halls, Preassembled GPCR signaling complexes mediate distinct cellular responses to ultralow ligand concentrations. Sci. Signal. 11, eaan1188 (2018).