一連のCCR5ケモカインアナログにおけるGタンパク質サブタイプ特異的なシグナル伝達バイアス

Sci. Signal. 16 Oct 2018:
Vol. 11, Issue 552, eaao6152
DOI: 10.1126/scisignal.aao6152

Emily Lorenzen¹, Emilie Ceraudo¹, Yamina A. Berchiche^1,*, Carlos A. Rico¹, Alexandre Fürstenberg^1,2, Thomas P. Sakmar^1,3,†, and Thomas Huber^1,†

¹ Laboratory of Chemical Biology and Signal Transduction, The Rockefeller University, 1230 York Ave., New York, NY 10065, USA.
² Department of Inorganic and Analytical Chemistry, University of Geneva, Quai Ernest-Ansermet 30, 1211 Geneva 4, Switzerland.
³ Department of Neurobiology, Care Sciences and Society, Division for Neurogeriatrics, Center for Alzheimer Research, Karolinska Institutet, 141 57 Huddinge, Sweden.

† Corresponding author. Email: sakmar@rockefeller.edu (T.P.S.); hubert@rockefeller.edu (T.H.)

* Present address: B Cell Molecular Immunology Section, Laboratory of Immunoregulation, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, U.S. National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.

要約

ケモカインおよび一部の化学的ケモカインアナログは、Gタンパク質共役受容体（GPCR）であるHIV-1共受容体C-Cケモカイン受容体5（CCR5）またはC-X-Cケモカイン受容体4（CXCR4）と結合したとき、HIV-1の細胞侵入を抑制する。共受容体を標的にする理想的なHIV-1侵入の遮断薬は、リガンドバイアスを示し、炎症をもたらすGタンパク質を介した経路の活性化を回避するものであろう。われわれは単一の細胞株においてセカンドメッセンジャー経路のCCR5依存的活性化を比較した。2種類の内因性ケモカイン［RANTES（別名CCL5）とMIP-1α（別名CCL3）］および4種類のRANTESケモカインアナログ（5P12-、5P14-、6P4-およびPSC-RANTES）を検討した。その結果、CCR5はG_i/oとG_q/11の両方を通じてシグナルを伝達することを見出した。IP₁の蓄積およびCa²⁺流入は、従来提案されていたようなG_i/o活性化後のGβγサブユニットの放出によるものではなく、G_q/11活性化によって生じていた。6P4-およびPSC-RANTESアナログはG_q/11活性化のためのスーパーアゴニストであり、一方で5P12-および5P14-RANTESアナログはG_i/oに対してシグナル伝達バイアスを示した。これらの結果から、RANTESアナログはGタンパク質サブタイプ特異的なシグナル伝達バイアスをもたらし、G_i/oシグナル伝達経路よりもG_q/11への選択的なCCR5の共役を引き起こす可能性があることが示された。われわれは、Gタンパク質サブタイプ特異的なシグナル伝達バイアスが、複数のGタンパク質ファミリーに共役できるGPCRの、一般的な特徴である可能性を提案する。

Citation: E. Lorenzen, E. Ceraudo, Y. A. Berchiche, C. A. Rico, A. Fürstenberg, T. P. Sakmar, T. Huber, G protein subtype-specific signaling bias in a series of CCR5 chemokine analogs. Sci. Signal. 11, eaao6152 (2018).