ミトコンドリアGRK2の虚血後の制限は筋細胞死を減少させグルコース酸化を維持することにより心臓を保護する

Sci. Signal. 11 Dec 2018:
Vol. 11, Issue 560, eaau0144
DOI: 10.1126/scisignal.aau0144

Priscila Y. Sato^1,2,3, J. Kurt Chuprun^1,2, Laurel A. Grisanti^1,2,4, Meryl C. Woodall^1,2, Brett R. Brown^1,2, Rajika Roy^1,2, Christopher J. Traynham^1,2, Jessica Ibetti^1,2, Anna M. Lucchese^1,2, Ancai Yuan^1,2, Konstantinos Drosatos^1,2, Doug G. Tilley^1,2, Erhe Gao^1,2, and Walter J. Koch^1,2,*

¹ Center for Translational Medicine, Lewis Katz School of Medicine, Temple University, Philadelphia, PA 19140, USA.
² Department of Pharmacology, Lewis Katz School of Medicine, Temple University, Philadelphia, PA 19140, USA.
³ Department of Pharmacology and Physiology, Drexel University College of Medicine, Philadelphia, PA 19102, USA.
⁴ Department of Biomedical Sciences, College of Veterinary Medicine, University of Missouri, Columbia, MO 65211, USA.

* Corresponding author. Email: walter.koch@temple.edu

要約

GRK2［Gタンパク質共役型受容体（GPCR）キナーゼ2］の存在量増加は、心不全患者の心機能不良に関連している。動物モデルにおいて、GRK2は、虚血-再灌流（IR）損傷後の心不全の病因に寄与する。活性化されたGPCRを下方制御する役割に加えて、GRK2は基底状態およびIR損傷後の両方で、細胞代謝を調節するミトコンドリアにも局在する。われわれは、これまでにSer⁶⁷⁰でのGRK2のリン酸化がin vitroでのIR損傷後の心筋細胞のミトコンドリアへのGRK2の移行に必須であり、この局在が細胞死を促進することを示した。本研究では、内因性GRK2にS670Aノックイン変異をもつマウスでは、心筋細胞死が減少し、IR損傷後の心機能がより良好であることを示した。in vitroでIRを受けた培養GRK2-S670Aノックイン心筋細胞は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性の維持およびグルコース酸化の改善に部分的に起因するグルコース媒介ミトコンドリア呼吸機能の増強を示した。したがって、われわれはミトコンドリアGRK2が損傷後の心臓グルコース酸化において有害な役割をもつことを提案する。

Citation: P. Y. Sato, J. K. Chuprun, L. A. Grisanti, M. C. Woodall, B. R. Brown, R. Roy, C. J. Traynham, J. Ibetti, A. M. Lucchese, A. Yuan, K. Drosatos, D. G. Tilley, E. Gao, W. J. Koch, Restricting mitochondrial GRK2 post-ischemia confers cardioprotection by reducing myocyte death and maintaining glucose oxidation. Sci. Signal. 11, eaau0144 (2018).