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ミトコンドリアGRK2の虚血後の制限は筋細胞死を減少させグルコース酸化を維持することにより心臓を保護する

Restricting mitochondrial GRK2 post-ischemia confers cardioprotection by reducing myocyte death and maintaining glucose oxidation

Research Article

Sci. Signal. 11 Dec 2018:
Vol. 11, Issue 560, eaau0144
DOI: 10.1126/scisignal.aau0144

Priscila Y. Sato1,2,3, J. Kurt Chuprun1,2, Laurel A. Grisanti1,2,4, Meryl C. Woodall1,2, Brett R. Brown1,2, Rajika Roy1,2, Christopher J. Traynham1,2, Jessica Ibetti1,2, Anna M. Lucchese1,2, Ancai Yuan1,2, Konstantinos Drosatos1,2, Doug G. Tilley1,2, Erhe Gao1,2, and Walter J. Koch1,2,*

1 Center for Translational Medicine, Lewis Katz School of Medicine, Temple University, Philadelphia, PA 19140, USA.
2 Department of Pharmacology, Lewis Katz School of Medicine, Temple University, Philadelphia, PA 19140, USA.
3 Department of Pharmacology and Physiology, Drexel University College of Medicine, Philadelphia, PA 19102, USA.
4 Department of Biomedical Sciences, College of Veterinary Medicine, University of Missouri, Columbia, MO 65211, USA.

* Corresponding author. Email: walter.koch@temple.edu

要約

GRK2[Gタンパク質共役型受容体(GPCR)キナーゼ2]の存在量増加は、心不全患者の心機能不良に関連している。動物モデルにおいて、GRK2は、虚血-再灌流(IR)損傷後の心不全の病因に寄与する。活性化されたGPCRを下方制御する役割に加えて、GRK2は基底状態およびIR損傷後の両方で、細胞代謝を調節するミトコンドリアにも局在する。われわれは、これまでにSer670でのGRK2のリン酸化がin vitroでのIR損傷後の心筋細胞のミトコンドリアへのGRK2の移行に必須であり、この局在が細胞死を促進することを示した。本研究では、内因性GRK2にS670Aノックイン変異をもつマウスでは、心筋細胞死が減少し、IR損傷後の心機能がより良好であることを示した。in vitroでIRを受けた培養GRK2-S670Aノックイン心筋細胞は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性の維持およびグルコース酸化の改善に部分的に起因するグルコース媒介ミトコンドリア呼吸機能の増強を示した。したがって、われわれはミトコンドリアGRK2が損傷後の心臓グルコース酸化において有害な役割をもつことを提案する。

Citation: P. Y. Sato, J. K. Chuprun, L. A. Grisanti, M. C. Woodall, B. R. Brown, R. Roy, C. J. Traynham, J. Ibetti, A. M. Lucchese, A. Yuan, K. Drosatos, D. G. Tilley, E. Gao, W. J. Koch, Restricting mitochondrial GRK2 post-ischemia confers cardioprotection by reducing myocyte death and maintaining glucose oxidation. Sci. Signal. 11, eaau0144 (2018).

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