心筋細胞における至適なインターフェロン応答にはCa_v1.2チャネルのβ₄サブユニットが必要である

Sci. Signal. 11 Dec 2018:
Vol. 11, Issue 560, eaaj1676
DOI: 10.1126/scisignal.aaj1676

Eshwar R. Tammineni¹, Elba D. Carrillo¹, Ruben Soto-Acosta², Antonio H. Angel-Ambrocio², Maria C. Garcia¹, Patricia Bautista-Carbajal², Rosa M. del Angel², and Jorge A. Sanchez^1,*

¹ Departamento de Farmacologia, Centro de Investigacion y de Estudios Avanzados del IPN, Ciudad de Mexico, Mexico.
² Departamento de Infectomica y Patogenesis Molecular, Centro de Investigacion y de Estudios Avanzados del IPN, Ciudad de Mexico, Mexico.

* Corresponding author. Email: dr_jorge_sanchez@hotmail.com

要約

心筋Ca_v1.2チャネルの補助的β₄サブユニットが遺伝子転写において果たしている役割は、あまり理解されていない。本稿でわれわれは、H9c2ラット心筋細胞のβ₄サブユニットがもつ、Ifnb mRNA［インターフェロン-β（IFN-β）をコードしている］およびIFN-β-関連遺伝子であるDdx58、Ifitm3、Irf7、Stat2、Ifih1およびMx1の存在量、ならびに抗ウイルスタンパク質であるDDX58、IRF7、STAT2およびIFITM3に対する制御的作用の特性を明らかにした。H9c2細胞のβ₄サブユニットをノックダウンすると、IFN-βにより刺激される遺伝子発現が低下した。キナーゼJAK1の阻害に応答して、β₄サブユニットのmRNAおよびタンパク質の存在量が減少した。IFN-βで処理した細胞、デングウイルス（DENV）を感染させた細胞、または二本鎖RNAの合成アナログであるポリ（I:C）をトランスフェクトした細胞では、β₄サブユニットの存在量が増加し、これが核に移行した。ウイルス感染性細胞周辺の細胞では、感染の拡大に応答したβ₄サブユニットタンパク質の核への移行が認められた。われわれは、β₄サブユニットが転写調節因子IRF7と相互作用すること、さらにβ₄サブユニットを過剰発現している細胞ではIrf7プロモーターに駆動されるレポーターの活性が亢進していることを明らかにした。最後に、未分化および分化したH9c2細胞におけるβ₄の過剰発現は、DENVの感染を抑制し、ウイルスタンパク質であるNS1、NS3およびE-タンパク質の存在量を減少させた。DENV感染とポリ（I:C）は、これらの細胞の細胞内Ca²⁺濃度も上昇させた。これらの所見は、β₄サブユニットがIFN関連遺伝子の発現促進に関与し、それによりウイルス感染を抑制していることを示唆している。

Citation: E. R. Tammineni, E. D. Carrillo, R. Soto-Acosta, A. H. Angel-Ambrocio, M. C. Garcia, P. Bautista-Carbajal, R. M. del Angel, J. A. Sanchez, The β₄ subunit of Ca_v1.2 channels is required for an optimal interferon response in cardiac muscle cells. Sci. Signal. 11, eaaj1676 (2018).