5-oxoETEはMAS関連Gタンパク質共役受容体Dを介して便秘型過敏性腸症候群の痛覚を引き起こす

Sci. Signal. 18 Dec 2018:
Vol. 11, Issue 561, eaal2171
DOI: 10.1126/scisignal.aal2171

Tereza Bautzova^1,*, James R. F. Hockley^2,3,*, Teresa Perez-Berezo^1,*, Julien Pujo¹, Michael M. Tranter³, Cleo Desormeaux¹, Maria Raffaella Barbaro⁴, Lilian Basso^1,†, Pauline Le Faouder⁵, Corinne Rolland¹, Pascale Malapert⁶, Aziz Moqrich⁶, Helene Eutamene⁷, Alexandre Denadai-Souza^1,‡, Nathalie Vergnolle^1,8, Ewan St John Smith², David I. Hughes⁹, Giovanni Barbara⁴, Gilles Dietrich¹, David C. Bulmer^2,3, and Nicolas Cenac^1,§

¹ INSERM, UMR1220, IRSD, Université de Toulouse, INRA, ENVT, UPS, Toulouse, France.
² Department of Pharmacology, University of Cambridge, Tennis Court Road, Cambridge CB1 2PD, UK.
³ National Centre for Bowel Research and Surgical Innovation, Blizard Institute, Barts and the London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary University of London, London E1 2AJ, UK.
⁴ Department of Medical and Surgical Sciences, University of Bologna, Bologna, Italy.
⁵ INSERM UMR1048, Lipidomic Core Facility, Metatoul Platform, Université de Toulouse, Toulouse, France.
⁶ Aix-Marseille-Université, CNRS, Institut de Biologie du Développement de Marseille, UMR 7288, Marseille, France.
⁷ Neuro-Gastroenterology and Nutrition Team, UMR 1331, INRA Toxalim, INP-EI-Purpan, Université de Toulouse, Toulouse, France.
⁸ Departments of Physiology & Pharmacology, and Medicine, University of Calgary Cumming School of Medicine, 3330 Hospital Drive Northwest, Calgary, Alberta T2N 4N1, Canada.
⁹ Institute of Neuroscience and Psychology, University of Glasgow, Glasgow, UK.

§ Corresponding author. Email: nicolas.cenac@inserm.fr

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Snyder Institute for Chronic Diseases, Cumming School of Medicine, University of Calgary, 3330 Hospital Drive NW, Calgary, Alberta T2N 4N1, Canada.

‡ Present address: Department of Chronic Diseases, Metabolism and Ageing, Translational Research Center for Gastrointestinal Disorders, Laboratory for Intestinal Neuroimmune Interactions, KU Leuven, Leuven, Belgium.

要約

過敏性腸症候群（IBS）は、排便習慣の変化を伴う慢性腹痛を特徴とする、よくみられる胃腸障害である。IBSでは多価不飽和脂肪酸（PUFA）代謝産物の量が増加しており、PUFA代謝産物は機械的刺激に対する感覚が変化した状態である内臓過敏症と関連漬けられている。われわれは、IBS患者のPUFA代謝産物量を定量化し、PUFA代謝産物の疼痛への関与を明らかにしようと試みた。大腸生検の質量分析によってPUFA代謝産物を定量化したところ、便秘型IBS（IBS-C）患者から採取された大腸生検のみで5-オキソエイコサテトラエン酸（5-oxoETE）の量が増加していた。マウスに5-oxoETEを局所投与すると、機械的刺激に対する身体および内臓の過敏症が誘発されたが、組織炎症は引き起こされなかった。われわれは、腰内臓神経の記録と後根神経節（DRG）ニューロンのCa²⁺イメージングから、5-oxoETEがヒトおよびマウスの感覚神経に直接作用することを見出した。また、5-oxoETEがホスホリパーゼC（PLC）および百日咳毒素に依存した機構を介して非ペプチド作動性イソレクチンB4（IB4）陽性DRGニューロンを選択的に刺激することを明らかにした。これは、この作用がGタンパク質共役受容体（GPCR）によって媒介されることを示唆している。MAS関連GPCR D（Mrgprd）はマウス結腸DRG求心性神経にみられ、5-oxoETEの侵害性作用との関連が認められた。まとめると、これらのデータは、IBS-Cのバイオマーカー候補である5-oxoETEがMrgprdに依存する形で炎症を伴わない身体および内臓の痛覚過敏を誘発することを示唆している。このように、5-oxoETEはIBS-Cに伴う腹痛においてきわめて重要な役割を担っている可能性がある。

Citation: T. Bautzova, J. R. F. Hockley, T. Perez-Berezo, J. Pujo, M. M. Tranter, C. Desormeaux, M. R. Barbaro, L. Basso, P. Le Faouder, C. Rolland, P. Malapert, A. Moqrich, H. Eutamene, A. Denadai-Souza, N. Vergnolle, E. S. J. Smith, D. I. Hughes, G. Barbara, G. Dietrich, D. C. Bulmer, N. Cenac, 5-oxoETE triggers nociception in constipation-predominant irritable bowel syndrome through MAS-related G protein-coupled receptor D. Sci. Signal. 11, eaal2171 (2018).