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T細胞活性化後、ORAI1、STIM1/2およびRYR1が秒以下のCa2+ミクロドメインを形成する

ORAI1, STIM1/2, and RYR1 shape subsecond Ca2+microdomains upon T cell activation

Research Article

Sci. Signal. 18 Dec 2018:
Vol. 11, Issue 561, eaat0358
DOI: 10.1126/scisignal.aat0358

Björn-Philipp Diercks1, René Werner2, Paula Weidemüller1, Frederik Czarniak1, Lola Hernandez1, Cari Lehmann1, Annette Rosche1, Aileen Krüger1, Ulrike Kaufmann3,*, Martin Vaeth3, Antonio V. Failla4, Bernd Zobiak4, Farid I. Kandil2, Daniel Schetelig2, Alexandra Ruthenbeck5, Chris Meier5, Dmitri Lodygin6, Alexander Flügel6, Dejian Ren7, Insa M. A. Wolf1,†, Stefan Feske3, and Andreas H. Guse1,†,‡

1 The Calcium Signaling Group, Department of Biochemistry and Molecular Cell Biology, University Medical Centre Hamburg-Eppendorf, 20246 Hamburg, Germany.
2 Department of Computational Neuroscience, University Medical Centre Hamburg-Eppendorf, 20246 Hamburg, Germany.
3 Department of Pathology, New York University School of Medicine, New York, NY 10016, USA.
4 Microscopy Core Facility, University Medical Centre Hamburg-Eppendorf, 20246 Hamburg, Germany.
5 Organic Chemistry, University of Hamburg, 20146 Hamburg, Germany.
6 Institute of Neuroimmunology, University of Göttingen, 37075 Göttingen, Germany.
7 Department of Biology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104-6313, USA.

‡ Corresponding author. Email: guse@uke.de

* Present address: Genentech, South San Francisco, CA 94080, USA.

† These authors contributed equally to this work.

要約

T細胞活性化後に生じる最初の細胞内シグナルは、秒以下の局所的なCa2+ミクロドメインである。本研究では、非刺激および刺激T細胞の両方でCa2+ミクロドメイン形成に関与しているCa2+流入成分を特定した。非刺激T細胞では、小さいCa2+ミクロドメインの自然形成にORAI1、STIM1およびSTIM2が必要であった。非刺激T細胞の超高解像度顕微鏡検査によって、予め形成されたORAI1、リアノジン受容体(RYR)およびSTIM1のパッチが共局在化している、直径約300 nmの円形の原形質膜下領域が特定された。非刺激細胞中に予めSTIM1とORAI1の複合体が形成されていることは、共免疫沈降およびFörster共鳴エネルギー転移試験によって確認された。また、T細胞受容体(TCR)刺激後1秒以内に、原形質膜下空隙におけるCa2+ミクロドメイン数が増加したが、これには、ORAI1、STIM2、RYR1およびCa2+動員二次メッセンジャーであるNAADP(ニコチン酸アデニンジヌクオチドリン酸)が必要であった。これらの結果から、STIMとORAI1のクラスターが予め形成されることによって、非刺激細胞中の局所Ca2+ 流入事象が可能になることが示された。TCR活性化後、NAADPによって惹起されるRYR1を介したCa2+放出が、ORAI1およびSTIMを介したCa2+流入と協調して生じることにより、Ca2+ミクロドメイン数が急速に増加し、その結果、細胞質のより深部へのCa2+シグナルの拡散が開始され、本格的なT細胞活性化が促進される。

Citation B.-P. Diercks, R. Werner, P. Weidemüller, F. Czarniak, L. Hernandez, C. Lehmann, A. Rosche, A. Krüger, U. Kaufmann, M. Vaeth, A. V. Failla, B. Zobiak, F. I. Kandil, D. Schetelig, A. Ruthenbeck, C. Meier, D. Lodygin, A. Flügel, D. Ren, I. M. A. Wolf, S. Feske, A. H. Guse, ORAI1, STIM1/2, and RYR1 shape subsecond Ca2+microdomains upon T cell activation. Sci. Signal. 11, eaat0358 (2018).

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