抗原性と最大効果によって効率的なT細胞活性化の機構が明らかになる

Sci. Signal., 7 June 2011
Vol. 4, Issue 176, p. ra39
[DOI: 10.1126/scisignal.2001430]

Omer Dushek^1,2*, Milos Aleksic^1*, Richard J. Wheeler¹, Hao Zhang¹, Shaun-Paul Cordoba¹, Yan-Chun Peng³, Ji-Li Chen³, Vincenzo Cerundolo³, Tao Dong³, Daniel Coombs⁴, and Philip Anton van der Merwe¹

¹ Sir William Dunn School of Pathology, University of Oxford, Oxford OX1 3RE, UK.
² Centre for Mathematical Biology, University of Oxford, Oxford OX1 3LB, UK.
³ Weatherall Institute of Molecular Medicine, University of Oxford, Oxford OX3 9DS, UK.
⁴ Department of Mathematics and Institute of Applied Mathematics, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia V6T 1Z2, Canada.

* These authors contributed equally to this work.
Present address: Immunocore Limited, Abingdon OX14 4RX, UK.

To whom correspondence should be addressed. E-mail: omer.dushek@path.ox.ac.uk (O.D.);anton.vandermerwe@path.ox.ac.uk (P.A.v.d.M.)

要約：適応免疫応答においてきわめて重要な事象の1つであるT細胞の活性化は、T細胞受容体（TCR）と、ペプチドが結合している主要組織適合複合体（pMHC）として提示される抗原との生産的な相互作用に依存する。活性化T細胞は、TCR-pMHC複合体の結合パラメーターに依存して、さまざまな効率で感染細胞を溶解し、サイトカインを分泌し、その他のエフェクター機能を遂行する。しかし、結合パラメーターがT細胞活性化の効率に変換される機構については、依然として論争がある。「親和性モデル」では、TCR-pMHC複合体の解離定数（K_D）によって応答が決まることが示唆されるのに対して、「生産的ヒット速度モデル（productive hit rate model）」では、会合解離速度定数（k_off）が重要であることが示唆される。今回われわれは、数理モデリングを用いて、抗原性は、K_Dに基づくモデルの裏づけに用いられるEC₅₀（50%有効濃度）によって決定されるので、親和性モデルと生産的ヒット速度モデルを区別できないことを示した。どちらのモデルでも、EC₅₀とK_Dの相関性が予測されたが、pMHCによって誘導される最大のT細胞応答である最大効果（E_max）と、k_offのあいだの相関性は、生産的ヒット速度モデルからのみ予測された。細胞障害性T細胞クローンとpMHC変異体パネルを用いた実験において、生産的ヒット速度モデルによる予測が確認された。このように、抗原の活性は、その効力（EC₅₀）と最大効果（E_max）の両方によって決定されると考えられる。

O. Dushek, M. Aleksic, R. J. Wheeler, H. Zhang, S.-P. Cordoba, Y.-C. Peng, J.-L. Chen, V. Cerundolo, T. Dong, D. Coombs, P. A. van der Merwe, Antigen Potency and Maximal Efficacy Reveal a Mechanism of Efficient T Cell Activation. Sci. Signal. 4, ra39 (2011).