転移性乳がん細胞の経内皮遊走を推進するCXCR4-G₁₃-Rhoシグナル伝達軸を合成生物学的アプローチによって明らかにする

Sci. Signal., 20 September 2011
Vol. 4, Issue 191, p. ra60
[DOI: 10.1126/scisignal.2002221]

Hiroshi Yagi¹, Wenfu Tan^1*, Patricia Dillenburg-Pilla¹, Sylvain Armando², Panomwat Amornphimoltham³, May Simaan¹, Roberto Weigert3, Alfredo A. Molinolo¹, Michel Bouvier², and J. Silvio Gutkind^1†

¹ Oral and Pharyngeal Cancer Branch, National Institute of Dental and Craniofacial Research, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20852, USA.
² Department of Biochemistry, Institute for Research in Immunology and Cancer, Universite de Montreal, Montreal, Quebec H3C 3J7, Canada.
³ Intracellular Membrane Trafficking Unit, Oral and Pharyngeal Cancer Branch, National Institute of Dental and Craniofacial Research, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20852, USA.

* Present address: Department of Pharmacology, School of Pharmacy, Fudan University, Shanghai 201203, China.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: sg39v@nih.gov

要約：腫瘍細胞は、局所のリンパ節や遠隔臓器へと転移するため に、ケモカインとそれに対応するGタンパク質共役受容体（GPCR）の遊走促進活性を利用することができる。実際に、CXCR4［ケモカイン（C-X-C モチーフ）受容体4］を有する腫瘍細胞のSDF-1（ストロマ細胞由来因子1）指向性の遊走は、さまざまなヒト悪性腫瘍のリンパ特異的転移および臓器特異 的転移に関連付けられている。本稿では、われわれは、キメラGタンパク質と人工リガンドによってのみ活性化されるGPCRを用いて、特定のGタンパク質の 下流のシグナル伝達経路を選択的に活性化し、転移性基底様乳がん細胞のCXCR4によって媒介される走化性と経内皮遊走にはGα_12/13Gタンパク質ファミリーのメンバーであるGα₁₃と低分子GTPアーゼのRhoの活性化が必要であることを示した。合成生物学的アプローチなどの相補的な複数の実験手法によって、CXCR4-Gα₁₃-Rho軸のシグナル伝達選択的な抑制が基底様乳がん細胞の転移性の伝播を防ぐことが示された。

H. Yagi, W. Tan, P. Dillenburg-Pilla, S. Armando, P. Amornphimoltham, M. Simaan, R. Weigert, A. A. Molinolo, M. Bouvier, J. S. Gutkind, A Synthetic Biology Approach Reveals a CXCR4-G₁₃-Rho Signaling Axis Driving Transendothelial Migration of Metastatic Breast Cancer Cells. Sci. Signal. 4, ra60 (2011).