発生期におけるミエリン形成の開始とその程度の決定にはFynによるサイトヘシン-1のリン酸化が必要

Sci. Signal., 25 September 2012
Vol. 5, Issue 243, p. ra69
[DOI: 10.1126/scisignal.2002802]

Junji Yamauchi^1,2,3,4*, Yuki Miyamoto¹, Tomohiro Torii¹, Shou Takashima¹, Kazumi Kondo⁵, Katsumasa Kawahara³, Noriko Nemoto⁶, Jonah R. Chan⁷, Gozoh Tsujimoto⁸, and Akito Tanoue¹

¹ Department of Pharmacology, National Research Institute for Child Health and Development, Setagaya, Tokyo 157-8535, Japan.
² Department of Biological Sciences, Tokyo Institute of Technology, Midori, Yokohama 226-8501, Japan.
³ Department of Physiology, Kitasato University School of Medicine, Sagamihara, Kanagawa 252-0374, Japan.
⁴ The Japan Human Health Sciences Foundation, Chuo, Tokyo 103-0001, Japan.
⁵ Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Kawauchi, Tokushima 771-0192, Japan.
⁶ Bioimaging Research Center, Kitasato University School of Medicine, Sagamihara, Kanagawa 252-0374, Japan.
⁷ Department of Neurology, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94158, USA.
⁸ Department of Pharmacogenomics, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyoto University, Sakyo, Kyoto 606-8501, Japan.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: jyamauchi@nch.go.jp

要約：シュワン細胞は、軸索からの刺激に対して、その細胞形態を変化させ、ミエリンを形成することによって応答する。われわれは、グアニンヌクレオチド交換因子 （GEF） であるサイトヘシン-1が、低分子量GTPaseのArf6を活性化することによってミエリン形成を促進することを実証した。マウスでは、サイトヘシン-1を欠損させることによってミエリン形成の時期が遅れ、ミエリン生成量が減少した。われわれは、SrcファミリーキナーゼのFynがサイトヘシン-1のチロシン382（Y³⁸²）をリン酸化することを明らかにした。さらに、サイトヘシン-1 に関して、Fynの標的とはならないようにしたシュワン細胞特異的なリン酸化部位の（Y382F）の突然変異体を発現するマウスを作製した。このようなトランスジェニックマウスは野生型マウスに比べて、発生過程でのミエリン形成の遅延を示し、生成されるミエリン量も少なかった。これは、サイトヘシン-1^-/-マウスでの観察結果と同様であった。このような発見は、Fynによるサイトヘシン-1のリン酸化が十分なミエリン形成に必要であることを示し、GEFのチロシンリン酸化が、細胞の形態形成に関わる低分子量GTPaseを活性化する機構である可能性を示唆する。

J. Yamauchi, Y. Miyamoto, T. Torii, S. Takashima, K. Kondo, K. Kawahara, N. Nemoto, J. R. Chan, G. Tsujimoto, A. Tanoue, Phosphorylation of Cytohesin-1 by Fyn Is Required for Initiation of Myelination and the Extent of Myelination During Development. Sci. Signal. 5, ra69 (2012).