Rhoの交換因子のVav2とVav3は乳がん細胞の肺転移特異的な転写プログラムを制御する

Sci. Signal., 2 October 2012
Vol. 5, Issue 244, p. ra71
[DOI: 10.1126/scisignal.2002962]

Carmen Citterio^1,2*, Mauricio Menacho-Márquez^1,2*, Ramón García-Escudero³, Romain M. Larive^1,2, Olga Barreiro⁴, Francisco Sánchez-Madrid⁴, Jesús M. Paramio³, and Xosé R. Bustelo^1,2†

¹ Centro de Investigación del Cáncer, CSIC-University of Salamanca, 37007 Salamanca, Spain.
² Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer, CSIC-University of Salamanca, 37007 Salamanca, Spain.
³ Molecular Oncology Unit, CIEMAT, 28040 Madrid, Spain.
⁴ Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, 28029 Madrid, Spain.

^* These authors contributed equally to this work.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: xbustelo@usal.es

要約：RhoおよびRacサブファミリーに属するグアノシントリホスファターゼは、腫瘍化促進経路を調節し、グアニンヌクレオチド交換因子（Rho GEF）によって活性化されることから、抗がん療法の標的になりうると考えられる。われわれは、Vav2とVav3という2つのRho GEFが、乳がんにおいて、腫瘍増殖と血管新生、および肺特異的転移に関与するステップの多くを持続させることによって相乗的な役割を果たすことについて報告する。これらの過程におけるVavタンパク質の関与は、Rac1およびRhoAの活性や細胞遊走とは関連がなかったことから、別の生物学的プログラムの存在が示唆される。マイクロアレイ解析によって、Vav2とVav3が、乳がん細胞においてこの2つのタンパク質に共通する機構、すなわちアイソフォーム特異的な機構または相乗的な機構を介して、広大な転写プログラムを制御することが明らかになった。さらに、Vavによる調節を受ける転写産物の量は、Rac1依存的経路とRac1非依存的経路によって調節されていた。このトランスクリプトームは、インテグリン結合キナーゼ（Ilk）、トランスフォーミング増殖因子βファミリーのリガンドであるインヒビンβA、シクロオキシゲナーゼ-2、上皮細胞接着分子Tacstd2などのように、原発性腫瘍形成と肺特異的転移において重複しない役割を果たし、治療標的となりうるタンパク質をコードしていた。また、乳がん患者の疾病予後を予測する特徴的な遺伝子も含まれていた。これらの結果は、乳がんおよび肺転移の有望な治療標的を同定し、臨床用途の有望な診断ツールを提供する。

C. Citterio, M. Menacho-M?árquez, R. García-Escudero, R. M. Larive, O. Barreiro, F. S?ánchez-Madrid, J. M. Paramio, X. R. Bustelo, The Rho Exchange Factors Vav2 and Vav3 Control a Lung Metastasis-Specific Transcriptional Program in Breast Cancer Cells. Sci. Signal. 5, ra71 (2012).