Rhoファミリーパスウェイのユビキチン化と制御 CYTOSKELETON NEWS 2012年10月号

哺乳類のプロテオームは、約1,000,000の独特なタンパク質を含んでいると予想されます。この複雑さは、比較的シンプルなゲノム（約25,000遺伝子）と、潜在的なタンパク質のフットプリントを100,000まで増加させるトランスクリプトーム、そしてプロテオームの複雑性をさらに増加させ、機能の多様性に無限の可能性をもたらすタンパク質翻訳後修飾（PTMs）に由来します^1-3。文献に記述のある200以上ものPTMsのうちの１つがユビキチン化です⁴。ユビキチン（Ub）及びユビキチン様タンパク質（Ubls、例：SUMO、Nedd）は、約8kDaの分子量を持つ、約15種類のタンパク質のグループです。ユビキチン化の過程で、これらのタンパク質のうちの1つもしくは複数が、ユビキチン活性化酵素 (E1)、ユビキチン結合酵素 (E2)、さらにユビキチン転移酵素(ユビキチンリガーゼ) (E3) によって、標的タンパク質のリシンに結合します^5,6（ユビキチン化についてさらに知見を得たい場合は、文献をご参照ください^7-9）。

ユビキチン化の古典的な機能は、タンパク質をプロテオソームやリソソームによる分解の標的とし、細胞の伝達事象を時間的、空間的に制御することです^5,7。ユビキチン化の機能として、ユニークなタンパク質-タンパク質間相互作用を形成することにより、タンパク質を活性化することもわかってきました¹⁰。ほとんどのPTMsと同様に、ユビキチン化は、可逆的であり、ユビキチン特異的プロテアーゼ（脱ユビキチン化酵素としても知られる）により触媒されています¹¹。ユビキチン化の可逆的な性質が、RhoファミリーGTPaseを含むタンパク質の機能を動力学的に制御するこのPTMのポテンシャルを高めます。

明らかになってきたRhoファミリータンパク質制御におけるUbとUblの役割
Rho GTPaseは、分子スイッチとして活動します。その生理活性は適切な細胞の局在性に依存し¹²、GTPに結合することでシグナルを伝える形態に活性化します。逆に言えば、GDPに結合した不活性型は、下流のシグナル伝達に必要な作用因子と常に結合できる状態にはありません¹²。GTP/GDPの循環は、GTPase活性化タンパク質（GAPs）、GTPase交換因子（GEFs）、グアニンヌクレオチド解離阻害因子（GDIs）によって制御されています。これらのタンパク質は、Rho GTPaseの活性化（GEFs）や不活性化（GAPs）、細胞質局在の安定化（GDIs）を制御します¹²。最近の研究で、この比較的シンプルなパラダイムが、Rho GTPase制御の氷山の一角でしかなく、GDP結合Rhoタンパク質もまた、シグナル伝達経路に伝播することができることがわかってきました¹³。さらに、ユビキチン化は、Rhoタンパク質の分解のためのタグをつけるという単純な作業だけでなく、GTPase活性を終結させる代替経路としても機能し、Rho GTPase活性の時間的・空間的な活動力を制御しています（表１参照）。Rhoシグナリング制御におけるユビキチン化の役割について、完全に理解されない間に、いくつかの一般的な概念が明らかになってきました。

1） Ub及びUbl修飾は、Rho経路の時間的・空間的な調節を制御することができます。いくつかの研究により、RhoAユビキチンリガーゼSmurf1が、特異的な細胞位置にリクルートされ、そこで細胞の形、運動性、極性、上皮間葉転移（EMT）などを制御するRhoの局所的な分解を制御することが示されました^14-17。

2） Ub及びUbl修飾は、常にタンパク質の分解を引き起こすわけではありません。例えば、Rac1のSUMO化は、GEFとの結合の増加、GAPとの結合の減少により、GTP結合活性型を維持します¹⁸。

3） Ub及びUbl修飾されたタンパク質は、与えられるGTPaseの母集団に対して、割合が少ない傾向があります。しかし、これらはGTP結合活性型タンパク質に、より選択的に結合することより時間的なシグナル伝達に大きな効果を持たらします^19-20。

4） Ub又はUbl標識は、GTPを加水分解せずに恒常的に活性を保つ非定型なRhoファミリータンパク質（例：RhoBTB2）の主なレギュレータｰである可能性があります²¹。非定型Rho GTPaseに対するユビキチン制御の範囲は現在研究されています^22-24が、この制御により、古典的なGTP/GDPスイッチメカニズムのない状況で、どのようにRhoタンパク質が制御されるのかについて、少なくとも部分的な説明が可能になります。

5） ユビキチン化は、多くのRho GTPaseモジュレーターの活性を制御する上で、重要なPTMであると思われます。例えば、RhoGDI²⁵やRho GEF PblやCdc42 Gef hPEM-2は、ユビキチン化のターゲットであることが証明されています^25-27。

結論として、ユビキチン化によるRho GTPase制御を包括的に分析することは、健康及び病患状態におけるRhoシグナル伝達経路の理解を大いに高めることとなります。

■ CYTOSKELETON NEWS バックナンバー

• 2020年10月号　紡錘体 - 可視化に向けた新規ツール
• 2020年8月号　細胞膜染色用蛍光プローブ
• 2020年4月号　生細胞におけるF-アクチンプローブ
• 2020年3月号　コロナウイルスと細胞骨格
• 2020年2月号　タウ（Tau）の将来性をMapping
• 2020年1月号　Rho GTPaseによる細胞遊走制御

• 2019年12月号　表現型プロファイリング：アクチンに焦点を当てたがん治療
• 2019年11月号　チューブリンの過剰グルタミル化、ミトコンドリア、神経変性
• 2019年9月号　細胞運動性を制御するために相互作用する膜張力とアクチン細胞骨格
• 2019年8月号　Rac1B、がん、およびRac1
• 2019年7月号　Rhoファミリー GTPases、神経可塑性、およびうつ状態
• 2019年6月号　アクチンメチオニン酸化： 動的制御の次の段階
• 2019年5月号　ミクログリアと神経変性疾患
• 2019年2月号　生細胞画像化に対するCNS疾患や障害

※  表示価格について