ミクログリアと神経変性疾患 CYTOSKELETON NEWS 2019年5月号

ミクログリアは初代免疫系細胞であり、哺乳動物の脳において、いわゆる貪食を専門とする細胞とよばれています。ミクログリアは安静状態の脳全体を絶えず探査しており、神経毒性のある病原体や損傷した細胞機構を検出すると、それらを排除するために活性化されます^{1, 2}（図1）。健常なニューロンでは、ミクログリアは、ニューロン新生、神経発生、および神経可塑性といった重要な細胞機能にも寄与します^{3, 4}。これらと同様に重要なこととして、パーキンソン病（PD: レビー小体）とアルツハイマー病（AD: Aβ斑）といった、病原性の誤って折り畳まれたタンパク質の凝集で特徴付けられる神経変性疾患におけるミクログリアの役割が挙げられます。ミクログリア媒介性の神経炎症は、PDやADのヒト脳やin vivo動物モデル脳において一般的な病態生理です^{1, 2, 4-9}。さらに、近年の遺伝学的かつトランスクリプトーム研究より、ミクログリア関連シグナル伝達カスケードがAD病態形成において非常に重要な役割を担うことが明らかになりました^{1, 7}。本ニュースレターでは、PDやADにおけるミクログリアの活性化と神経炎症についてお伝えします。

PDは、黒質緻密部におけるドーパミン（DA）ニューロンの損失、これに伴う脳幹神経節全体におよぶドーパミン作動性（DAergic）終末の損失、および主に細胞内α-シヌクレイン凝集からなるレビー小体で特徴付けられます。レビー小体はPDの病態生理的な特質であり、それ自身もPDの神経病理的相関物であるミクログリア媒介性神経炎症を惹起します^{1, 2, 8, 10}（図1）。PD疾患の脳では、レビー小体神経突起は活性化ミクログリアと関連し、α-シヌクレイン沈着物は炎症性マーカーと相関します。In vitro細胞培養やin vivo動物モデルにおいても、α-シヌクレイン凝集とミクログリア活性化の関係が実証されています^{2, 8, 10}。In vitroでは、α-シヌクレイン濃度依存性でミクログリアを活性化し、ミクログリアは貪食作用を介してα-シヌクレイン凝集体を除去するものの、これら２つの過程の正確な関係性は未だ解っていません¹⁰。マウスにおいて、野生型または変異体α-シヌクレインを過剰発現させると、早期のミクログリア活性化が引き起こされます。野生型ヒトα-シヌクレインをマウスPDモデル内でin vivo過剰発現させると、早期ミクログリア活性化とその持続、および複数の炎症促進性サイトカイン（例：腫瘍壊死因子α [TNF-α]、IL-1b、IL-6、およびIL-18等のインターロイキン [IL]）やケモカインの放出増大が見られます^{2, 6}。α-シヌクレイン発現は脳全体を包含するものの、この炎症性応答は黒質線条体経路からなる中脳DAニューロンに限定されます^{2, 6, 8}。PDのMPTPマウスモデルにおいて、MPTP毒素はミクログリア媒介性炎症を誘発し、MPTP誘導性ドーパミン作動性のニューロン神経変性が生ずる前に炎症促進性サイトカインの予想された増加が生じます⁸。

ADの一般的な病理組織学的特徴として、Aβ斑の細胞外沈着と細胞内高リン酸化タウ濃縮体が挙げられます。ミクログリア活性化と炎症促進性サイトカイン放出、および続いて起こる神経炎症もまた、ADの病理学的特徴です^{1, 2, 7}（図1）。数々の研究より、ADにおけるミクログリアと関連タンパク質の神経保護と神経毒性の役割が確認できています。一方で、病原性Aβ可溶性種と不溶性斑は食作用を経て、AD後期段階ではミクログリアが斑を取り囲み圧縮します（図1）。圧縮により現存の斑上へのさらなる沈着を防げる可能性があります^{1, 2, 7}。さらに、近年の遺伝学研究より複数のAD危険性遺伝子が明らかとなり、このうち多くのものは直接的または間接的にミクログリアに関連します（例えば、ミエロイド細胞に発現するトリガー受容体2 [TREM2] および補体受容体1 [CR1] 遺伝子）^{1, 7}。TREM2は食作用性シグナル伝達やミクログリア媒介性神経保護に必要であり、その機能障害によりADの病態生理が悪化します^{1, 2, 7}。健常なニューロンにおいて、CR1や自然免疫系の補体シグナル伝達カスケードの他のメンバーは、食作用、免疫複合体の除去、および補体システムの負の制御においてミクログリアの支援を行い^{11, 12}、神経回路の発生、成熟、および精密化の間に余剰シナプスの除去（つまり、シナプス剪定）を補助します^13-15。神経毒性は、ヒトAD脳やマウスADモデルにおいて補体タンパク質が上方制御され活性化されると生じます^13-16。興味深いことに、Aβ斑沈着が生ずる前でミクログリア機能障害が見られる際に上方制御が生じます^13-16。これらの知見より、機能障害性ミクログリアと補体タンパク質が生理的シナプス剪定過程の機能不全による早期シナプス損失に寄与することが示唆されます^{1, 2, 16}（図1）。AD関連シナプス損失とシナプス機能障害は、補体シグナル伝達を阻害すると救出されます^{1, 16}。シナプス損失はAD（および類似疾患）における早期病理現象であり、認知機能低下と非常に強く相関することから、これらは注目すべきデータといえます^{17, 18}。個別のADマウスモデルによるin vivo二光子顕微鏡観察より、Aβ斑の数が増大するとミクログリア機能が低下することが示されているように、ミクログリア機能障害は継続的な斑形成により悪化することが示唆されています¹⁹。

ミクログリアとミクログリア関連タンパク質はタウ病理学に関連付けられています。in vivoマウスモデルでは、未知経路を介して、補体タンパク質の活性化がタウ病態を悪化させると考えられます^{20, 21}。さらに、in vivoタウ遺伝子導入マウスモデルにおいて、ミクログリアの過剰活性化がタウ病理の発生と進行を悪化させることが示されています^{22, 23}。タウ変異体病理のin vivoモデルより、毒性タウ種によるミクログリアの取込みとエキソソームによるタウ放出が、病原性タウの細胞間伝達に寄与することが示唆されています^{7, 24}。

図1. 生理学的かつ病理学的ミクログリアプロセス
健常または病的なニューロンにおいて、ミクログリア媒介性シグナル伝達カスケードが神経保護性/神経栄養性および神経毒性効果を引き起こす。

ミクログリアは脳において多様な生理的かつ病理的機能を示すため、多数の課題を提示しています。神経変性疾患では、いつ、どのようにして、抗炎症性から炎症促進性シグナル伝達への転換が生ずるのかはいまだに解明されていません。２つの対立するミクログリア表現型の変化の順序や頃合いを理解することは複雑なことであり、新しい研究ツールが必要となるでしょう²⁵。実際、近年ではカルシウム指示薬を利用した生細胞画像が進歩しており、ニューロン機能やその損傷におけるミクログリアのin vivoにおける役割をよりよく理解する機会が得られています²⁶。Cytoskeleton社 では、哺乳動物脳におけるミクログリア関連シグナル伝達カスケードを解読を目的とした、生細胞画像試薬、生成細胞骨格タンパク質、機能分析キット、および標的タンパク質の翻訳後修飾を定量するためのSignal-Seeker™ kitsをご提供しています。

■ CYTOSKELETON NEWS バックナンバー

• 2020年10月号　紡錘体 - 可視化に向けた新規ツール
• 2020年8月号　細胞膜染色用蛍光プローブ
• 2020年4月号　生細胞におけるF-アクチンプローブ
• 2020年3月号　コロナウイルスと細胞骨格
• 2020年2月号　タウ（Tau）の将来性をMapping
• 2020年1月号　Rho GTPaseによる細胞遊走制御

• 2019年12月号　表現型プロファイリング：アクチンに焦点を当てたがん治療
• 2019年11月号　チューブリンの過剰グルタミル化、ミトコンドリア、神経変性
• 2019年9月号　細胞運動性を制御するために相互作用する膜張力とアクチン細胞骨格
• 2019年8月号　Rac1B、がん、およびRac1
• 2019年7月号　Rhoファミリー GTPases、神経可塑性、およびうつ状態
• 2019年6月号　アクチンメチオニン酸化： 動的制御の次の段階
• 2019年5月号　ミクログリアと神経変性疾患
• 2019年2月号　生細胞画像化に対するCNS疾患や障害

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