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特集：腫瘍微小環境 (Tumor microenvironment; TME)

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がん研究分野で近年注目を集める「腫瘍微小環境」。本記事では、横浜市立大学柳井秀元先生による解説とともに、腫瘍微小環境研究におすすめの商品をご紹介いたします。

総説：腫瘍微小環境研究の最前線 ― がん免疫から DAMPs まで ―
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総説腫瘍微小環境研究の最前線 ― がん免疫から DAMPs まで ―

横浜市立大学医学部医学科教授

柳井秀元先生

はじめに

近年、免疫チェックポイント阻害剤をはじめとするがん免疫療法は、がん治療に大きな変革をもたらした。一方で、多くの患者では未だ十分な治療効果が得られず、その原因として腫瘍細胞のみならず、腫瘍を取り巻く「腫瘍微小環境（Tumor microenvironment; TME）」が注目されている。

腫瘍微小環境とは、がん細胞を取り囲む免疫細胞、線維芽細胞、血管内皮細胞、細胞外基質などの非腫瘍細胞に加え、サイトカインやケモカイン、代謝産物など、多様な因子から構成される複雑な組織環境である。これらの構成要素は互いに密接な相互作用を形成し、腫瘍の増殖や浸潤・転移のみならず、抗腫瘍免疫応答や治療感受性にも大きな影響を及ぼしていることが明らかとなってきた。

特に近年では、単にどのような細胞が存在するかだけではなく、それらがどのような分子を介して情報をやり取りし、腫瘍微小環境を形成・維持しているのかという「細胞間コミュニケーション」の理解が重要な研究課題となっている。本稿では、腫瘍微小環境および腫瘍免疫学の基礎概念を概説するとともに、近年急速に発展している細胞間相互作用の研究と、その中で注目される新たな分子群についても紹介したい。

腫瘍微小環境を構成する細胞の多様性

腫瘍微小環境は、がん細胞に加え、T 細胞、B 細胞、NK 細胞、樹状細胞、マクロファージなどの免疫細胞、がん関連線維芽細胞（Cancer-associated fibroblast; CAF）や血管内皮細胞、さらには細胞外基質などによって構成される複雑な組織環境である。これらの構成要素は、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、代謝産物、細胞外小胞などを介して相互に作用し、腫瘍の増殖、浸潤、転移、治療抵抗性および抗腫瘍免疫応答を制御している^1-3。

近年、1 細胞RNAシーケンス（single-cell RNA sequencing; scRNA-seq）や空間トランスクリプトーム解析などの技術が発展し、腫瘍微小環境を構成する細胞の多様性と、組織内におけるそれらの空間的配置が詳細に明らかになりつつある^4-7。従来は同一の細胞種として扱われてきた細胞集団の中にも、異なる遺伝子発現状態や機能を示す複数のサブタイプが存在することが示され、腫瘍微小環境を固定的な細胞集団の集合ではなく、周囲から受ける刺激に応じて絶えず変化する動的な生態系として理解する必要性が認識されている。

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腫瘍微小環境のイメージイラスト — 図腫瘍微小環境の細胞多様性と構造腫瘍微小環境は、がん細胞に加えて免疫細胞や血管内皮細胞、線維芽細胞や細胞外基質など、多様な構成要素からなる。各細胞は複数のサブタイプや機能を有し、複雑性を有している。三次リンパ様構造（Tertiary lymphoid structure; TLS）は、腫瘍内の局所での抗原提示やT細胞の活性化に関与し、抗腫瘍免疫の誘導・維持に重要な役割を担う。

参考文献

Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov. 2022;12(1):31-46.
Binnewies M, Roberts EW, Kersten K, Chan V, Fearon DF, Merad M, et al. Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective therapy. Nat Med. 2018;24(5):541-50.
Aliazis K, Christofides A, Shah R, Yeo YY, Jiang S, Charest A, et al. The tumor microenvironment's role in the response to immune checkpoint blockade. Nat Cancer. 2025;6(6):924-37.
Azizi E, Carr AJ, Plitas G, Cornish AE, Konopacki C, Prabhakaran S, et al. Single-Cell Map of Diverse Immune Phenotypes in the Breast Tumor Microenvironment. Cell. 2018;174(5):1293-308.e36.
Nieto P, Elosua-Bayes M, Trincado JL, Marchese D, Massoni-Badosa R, Salvany M, et al. A single-cell tumor immune atlas for precision oncology. Genome Res. 2021;31(10):1913-26.
Lewis SM, Asselin-Labat ML, Nguyen Q, Berthelet J, Tan X, Wimmer VC, et al. Spatial omics and multiplexed imaging to explore cancer biology. Nat Methods. 2021;18(9):997-1012.
Chen J, Larsson L, Swarbrick A, Lundeberg J. Spatial landscapes of cancers: insights and opportunities. Nat Rev Clin Oncol. 2024;21(9):660-74.

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