神経変性におけるRac1 GTPaseの機能 CYTOSKELETON NEWS 2012年9月号

神経変性疾患であるアルツハイマー病（AD）により、65歳以上の米国民のうち13%の人々が苦しめられており、ADを含めた認知症関連の費用は全世界のGDPの1%に相当します。ADは認知症の主因であり、樹状突起棘の減少と最終的な神経細胞死に関連した進行性の記憶力と認知機能の低下を特徴とします。既存のAD病理学マーカーとしては、アミロイドβタンパク質（Aβ）の細胞外凝集と、過剰リン酸化タウの細胞内凝集の2つが挙げられます^1,2。ADの病理経過に関する最近の研究では、可溶性Aβ、シナプス機能障害、樹状突起棘の減少が、既存のマーカー以上に病気の進行と密接に関与していることが示されています^3-5。
興奮性シナプスの原発部位であるため、樹状突起棘が神経伝達において必須となっています^1,2,6,7。繊維状アクチン（F-アクチン）が神経棘の主要な構成要素であるように、神経棘の形態（上部の蛍光画像を参照）、運動性、安定性はアクチン細胞骨格ダイナミクスによって制御されています^6,7。アクチンダイナミクスの主たる制御因子として、GTPaseのRac1は樹状突起棘の維持と再構成において重要な機能を有します^8,9。Rac1、Aβ、Aβの前駆体タンパク質であるAPPが複雑な関係性を有していたとしても、何ら不思議はないはずです。Rac1はAPP転写発現¹⁰、APからAβへの切断^11-13、APP切断産物の分泌を調節します¹⁴（図1.）。また、正常脳と比較してAD脳の海馬ではRac1タンパク質発現量が上昇しており¹⁵、ADモデルマウスの皮質ではRac1免疫反応性が上昇しています¹⁶。In vitroでは、Rac1活性に対するAβの作用について、上昇するとも^17,18低下するとも¹⁹、相反するデータが報告されています。Aβ誘導性の上昇は、細胞膜局在性Racの増加によるアクチン重合の増加に相関します¹⁸。In vitroでの現象はAD動物モデルにおける同様の観察により確認されています¹⁹。Rac1は、Aβが関与する活性酸素種の生成とADの発病に影響する炎症カスケードに必須な構成要素でもあります²⁰。Aβの他に、タウタンパク質もADにおいて凝集がみられ、この病状においても同様にRac1が関与していると考えられます。Rac1の構成型活性スプライスバリアントであるRac1bは、最近になりAD患者の基底核神経におけるタウのもつれ形成との関連性が見出されました。このような変性神経でのRac1b蓄積は認知機能障害の重症度に伴って上昇し、脂質代謝や細胞周期に関連する遺伝子発現の低下に相関します²¹。

図1. アルツハイマー病発症における、Rac1、p21活性化キナーゼ（PAK）、アミロイド前駆体タンパク質（APP）、アミロイドβ（Aβ）機能の相互作用の概要

予想いただけるように、AβはRac1のみならず、Rac1の直下流エフェクターである、p21活性化キナーゼ（PAK）にも作用します。AD患者脳とAD動物モデルの研究により、ADの初期では総および活性型PAKレベルが上昇していますが、対してADの中期から後期では総および活性型PAKレベルが減少している可能性が示されました^21-24。このような減少には、アクチン結合タンパク質の発現と活性における病的な変化が随伴します^1,2,22。AD患者と老ADマウスの脳では、正常脳と比較して、Rac/Cdc42複合体中の活性型PAKについて、細胞膜の広範囲にわたる局在がみられました²³。このようなPAKの局在様式は、神経棘や樹状突起からF-アクチンが減少した培養神経細胞において、神経棘の減少と同様に観察することができます²³。当然のこととして、薬理学的にPAKを阻害すると、成獣マウスにおいて記憶障害とアクチン結合タンパク質の病的な変化を引き起こします²²（図1.）。PAKの変化がCdc42 GTPaseにも関与することも注目に値します。
神経変性に関与するRhoファミリーGTPaseはRac1に限りません。Rhoと下流エフェクターROCKの活性はAD研究における主要な研究対象で^19,25-28、ROCKはAD治療の創薬ターゲットになると考えられています²⁹。Aβは、神経伸長とシナプス形成の阻害に係るRho活性を上昇させます²。AD以外にも、RhoとRacの両者は神経変性疾患であるパーキンソン病における神経突起の伸長と退縮の変化につながる細胞プロセスに関与します^30,31。
神経変性疾患におけるRhoファミリーGTPaseの機能について、GTPaseの濃度と活性化レベルを中心にさらなる研究を行う価値があることは明白です。Cytoskeleton社では、こうした研究に有用なRacおよびRhoの活性化剤、阻害剤、抗体に加え、活性化アッセイキットをご提供しております。

■ CYTOSKELETON NEWS バックナンバー

• 2020年10月号　紡錘体 - 可視化に向けた新規ツール
• 2020年8月号　細胞膜染色用蛍光プローブ
• 2020年4月号　生細胞におけるF-アクチンプローブ
• 2020年3月号　コロナウイルスと細胞骨格
• 2020年2月号　タウ（Tau）の将来性をMapping
• 2020年1月号　Rho GTPaseによる細胞遊走制御

• 2019年12月号　表現型プロファイリング：アクチンに焦点を当てたがん治療
• 2019年11月号　チューブリンの過剰グルタミル化、ミトコンドリア、神経変性
• 2019年9月号　細胞運動性を制御するために相互作用する膜張力とアクチン細胞骨格
• 2019年8月号　Rac1B、がん、およびRac1
• 2019年7月号　Rhoファミリー GTPases、神経可塑性、およびうつ状態
• 2019年6月号　アクチンメチオニン酸化： 動的制御の次の段階
• 2019年5月号　ミクログリアと神経変性疾患
• 2019年2月号　生細胞画像化に対するCNS疾患や障害

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