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神経変性におけるRac1 GTPaseの機能 CYTOSKELETON NEWS 2012年9月号

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CYTOSKELETON NEWS 2012年9月号 神経変性におけるRac1 GTPaseの機能

神経変性におけるRac1 GTPaseの機能

神経変性疾患であるアルツハイマー病(AD)により、65歳以上の米国民のうち13%の人々が苦しめられており、ADを含めた認知症関連の費用は全世界のGDPの1%に相当します。ADは認知症の主因であり、樹状突起棘の減少と最終的な神経細胞死に関連した進行性の記憶力と認知機能の低下を特徴とします。既存のAD病理学マーカーとしては、アミロイドβタンパク質(Aβ)の細胞外凝集と、過剰リン酸化タウの細胞内凝集の2つが挙げられます1,2。ADの病理経過に関する最近の研究では、可溶性Aβ、シナプス機能障害、樹状突起棘の減少が、既存のマーカー以上に病気の進行と密接に関与していることが示されています3-5
興奮性シナプスの原発部位であるため、樹状突起棘が神経伝達において必須となっています1,2,6,7。繊維状アクチン(F-アクチン)が神経棘の主要な構成要素であるように、神経棘の形態(上部の蛍光画像を参照)、運動性、安定性はアクチン細胞骨格ダイナミクスによって制御されています6,7。アクチンダイナミクスの主たる制御因子として、GTPaseのRac1は樹状突起棘の維持と再構成において重要な機能を有します8,9。Rac1、Aβ、Aβの前駆体タンパク質であるAPPが複雑な関係性を有していたとしても、何ら不思議はないはずです。Rac1はAPP転写発現10、APからAβへの切断11-13、APP切断産物の分泌を調節します14(図1.)。また、正常脳と比較してAD脳の海馬ではRac1タンパク質発現量が上昇しており15、ADモデルマウスの皮質ではRac1免疫反応性が上昇しています16In vitroでは、Rac1活性に対するAβの作用について、上昇するとも17,18低下するとも19、相反するデータが報告されています。Aβ誘導性の上昇は、細胞膜局在性Racの増加によるアクチン重合の増加に相関します18In vitroでの現象はAD動物モデルにおける同様の観察により確認されています19。Rac1は、Aβが関与する活性酸素種の生成とADの発病に影響する炎症カスケードに必須な構成要素でもあります20。Aβの他に、タウタンパク質もADにおいて凝集がみられ、この病状においても同様にRac1が関与していると考えられます。Rac1の構成型活性スプライスバリアントであるRac1bは、最近になりAD患者の基底核神経におけるタウのもつれ形成との関連性が見出されました。このような変性神経でのRac1b蓄積は認知機能障害の重症度に伴って上昇し、脂質代謝や細胞周期に関連する遺伝子発現の低下に相関します21

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図1. アルツハイマー病発症における、Rac1、p21活性化キナーゼ(PAK)、アミロイド前駆体タンパク質(APP)、アミロイドβ(Aβ)機能の相互作用の概要

 

予想いただけるように、AβはRac1のみならず、Rac1の直下流エフェクターである、p21活性化キナーゼ(PAK)にも作用します。AD患者脳とAD動物モデルの研究により、ADの初期では総および活性型PAKレベルが上昇していますが、対してADの中期から後期では総および活性型PAKレベルが減少している可能性が示されました21-24。このような減少には、アクチン結合タンパク質の発現と活性における病的な変化が随伴します1,2,22。AD患者と老ADマウスの脳では、正常脳と比較して、Rac/Cdc42複合体中の活性型PAKについて、細胞膜の広範囲にわたる局在がみられました23。このようなPAKの局在様式は、神経棘や樹状突起からF-アクチンが減少した培養神経細胞において、神経棘の減少と同様に観察することができます23。当然のこととして、薬理学的にPAKを阻害すると、成獣マウスにおいて記憶障害とアクチン結合タンパク質の病的な変化を引き起こします22(図1.)。PAKの変化がCdc42 GTPaseにも関与することも注目に値します。
神経変性に関与するRhoファミリーGTPaseはRac1に限りません。Rhoと下流エフェクターROCKの活性はAD研究における主要な研究対象で19,25-28、ROCKはAD治療の創薬ターゲットになると考えられています29。Aβは、神経伸長とシナプス形成の阻害に係るRho活性を上昇させます2。AD以外にも、RhoとRacの両者は神経変性疾患であるパーキンソン病における神経突起の伸長と退縮の変化につながる細胞プロセスに関与します30,31
神経変性疾患におけるRhoファミリーGTPaseの機能について、GTPaseの濃度と活性化レベルを中心にさらなる研究を行う価値があることは明白です。Cytoskeleton社では、こうした研究に有用なRacおよびRhoの活性化剤、阻害剤、抗体に加え、活性化アッセイキットをご提供しております。

参考文献
1. Penzes and Van Leeuwen 2011. Brain Res. Rev. 67, 184-192.
2. Pozueta et al. 2012. Neuroscience. http://dx.doi.org/10.1016/j. neuroscience.2012.05.050.
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30. Chan et al. 2011. J. Biol. Chem. 286, 16140-16149.
31. Zhou et al. 2011. Mol. Cell. Neurosci. 48, 29-37.

低分子Gタンパク質活性化アッセイ

品名 メーカー 品番 包装 希望販売価格
Rac1,2,3 G-LISA(R) Activation Assay Kit詳細データ CYT BK125 96 ASSAY
¥264,000
Rac1 G-LISA(R) Activation Assay Kit詳細データ CYT BK128 1 KIT
[96 assays]
¥264,000
Rac1 Pulldown Activation Assay Kit詳細データ CYT BK035 1 KIT
[50 assays]
¥212,000
Rac1 Pulldown Activation Assay Kit詳細データ CYT BK035-S 1 KIT
[20 assays]
¥108,000
Combo RhoA/Rac1/Cdc42 Activation Assay Kit詳細データ CYT BK030 1 KIT
[3 x 10 assays]
¥280,000
RhoA G-LISA(R) Activation Assay (absorbance)詳細データ CYT BK124 96 ASSAY
¥264,000
RhoA G-LISA(R) Activation Assay (luminescence)詳細データ CYT BK121 96 ASSAY
¥264,000
RhoA Pulldown Activation Assay Kit詳細データ CYT BK036 1 KIT
[80 assays]
¥212,000
RhoA Pulldown Activation Assay Kit詳細データ CYT BK036-S 1 KIT
[20 assays]
¥108,000

Rhotekin-RBD, PAK-PBD

品名 メーカー 品番 包装 希望販売価格
PAK-PBD, Human詳細データ CYT PAK01-A 1*250 UG
¥114,000
PAK-PBD, Human詳細データ CYT PAK01-B 4*250 UG
¥302,000
PAK-PBD, agarose bead, Human詳細データ CYT PAK02-A 1*500 UG
¥132,000
PAK-PBD, agarose bead, Human詳細データ CYT PAK02-B 4*500 UG
お問い合わせ
Rhotekin-RBD, Human詳細データ CYT RT01-A 1*500 UG
¥134,000
Rhotekin-RBD on agarose beads詳細データ CYT RT02-A 2*2 MG
¥176,000
Rhotekin-RBD on agarose beads詳細データ CYT RT02-B 6*2 MG
お問い合わせ

Gタンパク質調節因子

品名 メーカー 品番 包装 希望販売価格
Rho Activator II詳細データ CYT CN03-A 3*20 UG
¥61,000
Rho Activator II詳細データ CYT CN03-B 9*20 UG
¥170,000
Cell Permeable Rho Inhibitor (C3 Trans based) Clostridium botulinum , Unlabeled詳細データ CYT CT04-A 1*20 UG
¥61,000
Cell Permeable Rho Inhibitor (C3 Trans based) Clostridium botulinum , Unlabeled詳細データ CYT CT04-B 5*20 UG
¥182,000
Rho/Rac/Cdc42 Activator I詳細データ CYT CN04-A 3*20 UG
¥61,000
Rho/Rac/Cdc42 Activator I詳細データ CYT CN04-B 9*20 UG
¥170,000
Rho Pathway Inhibitor I (Rho Kinase (ROCK) Inhibitor Y-27632)詳細データ CYT CN06-A 5*10 UNIT
販売終了
Rho Pathway Inhibitor I (Rho Kinase (ROCK) Inhibitor Y-27632)詳細データ CYT CN06-B 20*10 UNIT
販売終了
Rho Activator詳細データ CYT CN01-A 5*10 UNIT
¥61,000
Rho Activator詳細データ CYT CN01-B 20*10 UNIT
¥220,000
Rac and Cdc42 Activator詳細データ CYT CN02-A 5*10 UNIT
¥61,000
Rac and Cdc42 Activator詳細データ CYT CN02-B 20*10 UNIT
¥220,000

精製Gタンパク質

品名 メーカー 品番 包装 希望販売価格
Rac1 Protein: constitutively active, Human詳細データ CYT R6101-A 1*10 UG
¥120,000
Rac1 Protein: dominant negative, Human詳細データ CYT R17G01-A 1*25 UG
¥120,000
Rac1 His Protein: wild type, Human詳細データ CYT RC01-A 1*100 UG
¥120,000
RhoA Protein: constitutively active, Human詳細データ CYT R6301-A 1*10 UG
¥120,000
Rho A His Protein: wild type, Human詳細データ CYT RH01-A 1*100 UG
¥120,000

抗低分子Gタンパク質抗体

品名 メーカー 品番 包装 希望販売価格
Anti Rac 1 w/positive control (Mouse) Unlabeled詳細データ CYT ARC03-A 2*50 UG
販売終了
Anti Rac 1 w/positive control (Mouse) Unlabeled詳細データ CYT ARC03-B 6*50 UG
販売終了
Anti RhoA w/positive control, Human (Mouse) 詳細データ CYT ARH03-A 2*50 UG
販売終了
Anti RhoA w/positive control, Human (Mouse) 詳細データ CYT ARH03-B 6*50 UG
販売終了

アクチンBiochem Kits™

品名 メーカー 品番 包装 希望販売価格
Actin Polymerization Biochem Kit, Rabbit詳細データ CYT BK003 1 KIT
[30-100 assays]
¥251,000
G-Actin : F-Actin In Vivo Assay Kit, Mouse詳細データ CYT BK037 1 KIT
[30-100 assays]
¥211,000

ファロイジン

品名 メーカー 品番 包装 希望販売価格
Acti-stainTM 488 phalloidin詳細データ CYT PHDG1-A 1*500 UL
[300 slides]
¥64,000
Phalloidin; Fluorescent Derivatives (Acti-StainTM 535), Rhodamine Isothiocyanate詳細データ CYT PHDR1 1*500 UL
[300 slides]
¥64,000
Acti-stainTM 555 phalloidin詳細データ CYT PHDH1-A 1*500 UL
[300 slides]
¥64,000
Acti-stainTM 670 phalloidin詳細データ CYT PHDN1-A 1*500 UL
[300 slides]
¥64,000

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