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Tau の翻訳後修飾: アルツハイマー病の治療標的 CYTOSKELETON NEWS 2017年3月号

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Tau の翻訳後修飾: アルツハイマー病の治療標的

Tau の翻訳後修飾: アルツハイマー病の治療標的

はじめに

世界中で4,700万人を超える人々が認知症と診断されており、その大部分はアルツハイマー病(AD: Alzheimer’s disease)に起因します。神経変性疾患であるアルツハイマー病に関わるコストは、社会的負担を除くと、世界の国内総生産の 1.09% になります1。アルツハイマー病の病態生理学的な特徴として、運動や言語、認知の欠損をもたらす重度の認知障害が挙げられます。また、分子レベルでの神経病理学的な特徴には、Βアミロイド斑、および、2本の高リン酸化 Tau タンパク質のらせん状線維からなる神経原線維変化(NFT: neurofibrillary tangle)の形成が含まれます。本稿では、翻訳後修飾(PTM)による Tau の機構的制御と、Tau の翻訳後修飾の調節(図1)に基づく新規アルツハイマー病治療法の開発に注目します2

 

Tau のリン酸化

脳脊髄液(CSF: cerebral spinal fluid)中の総 Tau 量の増加は、アルツハイマー病やその他の神経変性疾患と関連します。従って、総 Tau 量は、アルツハイマー病に特異的なマーカーとしてではなく、ニューロンの損傷および変性のマーカーとして定義されています3。反対に、脳脊髄液(CSF)中の T181 がリン酸化された tau 量の増加は、アルツハイマー病のみに関連することから、アルツハイマー病に特異的な数少ないバイオマーカーの1つになっています。神経原線維変化(NFT)は、死後にアルツハイマー病の病状を確認するために日常的に用いられており、近年の研究結果から、アルツハイマー病の Braak stage 初期に tau オリゴマーを検出できることが示唆されています。さらに、NFT の成熟と分布は、アルツハイマー病の認知機能低下に相関することから、アルツハイマー病の発病において神経原線維変化(NFT)が重要な役割を果たすことが示唆されます4

翻訳後修飾の1つであるリン酸化により、Tau と微小管との生理的な相互作用が調節されます4。しかし、アルツハイマー病では、Tau が過剰にリン酸化されており、このリン酸化が Tau の誤った局在化、機能不全、凝集、神経原線維変化(NFT)形成を推進し、調節する機構となります5,6。Tau の過剰リン酸化は、45 個もの残基で生じており、その中には通常の Tau リン酸化部位とは異なる残基も含まれています3,6。Tau の過剰リン酸化は、cAMP 依存性プロテインキナーゼ、 c-Jun N末端キナーゼ3(JNK3)、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3Β(GSK3B)、サイクリン依存性キナーゼ5(CDK5)などの数種類のキナーゼによって調節されます2。JNK3、CDK5、GSK3B 阻害剤は全て、in vitro および動物モデルにおいて神経保護特性を示します。GSK3B 阻害剤は、臨床試験が行われましたが、有意な効果が認められなかったため試験が終了しています2,7。しかし、脳脊髄液(CSF)中でCDK5 と共に増加するJNK3の阻害は、現在も治療法の候補となっており、詳細な検討が行われています。Tau の過剰リン酸化を調節する他の方法の一つに、Tau を脱リン酸化するホスファターゼの活性化があります。開発中のプロテインホスファターゼ2(PP2A)のアゴニストである亜セレン酸ナトリウムは、アルツハイマー病モデルマウスにおいて認知機能を改善することが示されています8,9

Tau の翻訳後修飾はアルツハイマー病治療の標的となっている

図1 Tau の翻訳後修飾はアルツハイマー病治療の標的となっている

Tau のユビキチン化とSUMO化

ユビキチン化とSUMO化(どちらも翻訳後修飾)もまた、Tau 活性および神経原線維変化(NFT)形成の重要な調節因子であることが同定されています。ユビキチンリガーゼである C-terminus of Hsc70-interacting protein(CHIP)は、タウオパチーモデルマウスにおいて、神経原線維変化(NFT)形成に対して有意な保護作用を示します。この知見は、アルツハイマー病脳において CHIP と病原性 Tau が逆の関係にあることを補完し、ユビキチン化が凝集 Tau の重要な除去機構である証拠となります10。近年行われた Luo らによる研究から、Tau の過剰リン酸化と Tau の SUMO化の間に重要なクロストークが確認され、どちらか一方が修飾されると他方の修飾が増加しました11。さらに、Tau の SUMO化は、Tau のポリユビキチン化と続いて起こる分解を防ぎ、凝集を引き起こす可能性があります。この研究から、Tau の様々な翻訳後修飾の間で重要なクロストークが起こっていることが強く示され、Tau の過剰リン酸化を最終的に調節するためには、翻訳後修飾の代替となる調節機構が標的になる可能性があります。実際に、過剰リン酸化とクロストークする翻訳後修飾(PTM)は、ユビキチン化やSUMO化に限定されていません。Tau の過剰リン酸化とグリコシル化との間のクロストークは、調節機構としてよく知られています12,13

 

Tau のアセチル化

近年、アルツハイマー病の Braak stage 初期に増加する Tau の翻訳後修飾としてアセチル化が同定され、in vitro において過剰リン酸化された Tau の量と Tau の凝集を正に調節することが示されました14,15。脱アセチル化酵素 SIRT 1 の欠失により Tau のアセチル化が増加し、ポリユビキチン化と続いて起こるタンパク質のターンオーバーが抑制されることが示され、Tau のアセチル化がアルツハイマー病の進行を促進することを示すさらなる証拠となります14。これらの知見は、Tau の調節において翻訳後修飾のクロストークが重要であることを強く示しています。Min らは、これらの研究を基に、Tau のアセチル化に特異的で重要なリジン残基 K174 を同定し、Tau アセチル化の調節因子がリジンアセチルフェラーゼ P300 であることを明らかにしました16。K174 は、アルツハイマー病の Braak stage 初期および後期にアセチル化されます。重要なことに、P300 活性を低下させる医療用医薬品であるサルサラートは、タウオパチーモデルマウスにおいて、Tau を介した記憶障害と海馬の委縮を元に戻しました。さらに、サルサレートを、K174Q(リジン残基がアセチル化された Tau を模倣)を発現するニューロンに用いた場合は、総 Tau 量、リン酸化 Tau 量、海馬の委縮に変化が見られず、有意な効果は認められませんでした。このような変異体を用いた研究結果から、アルツハイマー病の進行においてアセチル化 Tau が重要な役割を果たすというさらなる証拠が得られています。この医薬品はすでにFDAの承認を受けていることから、アルツハイマー病患者の治療においても同じ効果が得られるのかどうかが注目されています。

 

まとめ

新たなアルツハイマー病治療の研究や創薬には、翻訳後修飾による Tau の調節を理解するだけではなく、癌、心血管、代謝、アルツハイマー病以外の神経疾患の多くの異常なタンパク質で、翻訳後修飾の調節機能が損なわれていることを考慮する必要があります17-19。例えば、チロシンキナーゼ受容体は癌において調節が解除される場合が多く、癌治療薬の中には、受容体の能力を調節することで下流の翻訳後修飾によるシグナル伝達制御を誘導するものがあります20。異常なタンパク質に対する新しい翻訳後修飾を同定することで、標的を絞った効果的な治療法の開発に利用できる可能性があります。さらに、翻訳後修飾のクロストークは、標的タンパク質の機能を調節するための基本的なメカニズムです。Cytoskeleton社では、標的タンパク質に対する新たな翻訳後修飾を同定するためのツールをご用意しており、標的タンパク質の調節機構の研究にご利用いただけます。Signal Seeker™ キットは、標的タンパク質の様々な翻訳後修飾(PTM)の内在性レベルを、高感度かつ定量的に測定することができます。

参考文献
  1. Prince M. et al. 2015. World Alzheimer Report 2015. The Global Impact of Dementia. An Analysis of Prevalence, Incidence, Cost & Trends; Alzheimer's Disease International: London, UK.
  2. Folch J. et al. 2016. Current Research Therapeutic Strategies for Alzheimer's Disease Treatment. Neural Plast.2016, 8501693.
  3. Russell C.L. et al. 2014. Post-translational modifications in Alzheimer's disease and the potential for new biomarkers. J. Alzheimers Dis. 41, 345-64.
  4. Simic G. et al. 2016. Tau protein hyperphosphorylation and aggregation in Alzheimer's disease and other tauopathies, and possible neuroprotective strategies. Biomolecules. 6, 6.
  5. Hoover B.R. et al. 2010. Tau mislocalization to dendritic spines mediates synaptic dysfunction independently of neurodegeneration. Neuron. 68, 1067-81.
  6. Hanger D.P. et al. 2009. Tau phosphorylation: the therapeutic challenge for neurodegenerative disease. Trends Mol. Med. 15, 112-119.
  7. Lovestone S. et al. 2015. A phase II trial of tideglusib in Alzheimer's disease. J. Alzheimers Dis. 45, 75-88.
  8. Zhang Y. et al. 2014. Silencing [Formula: see text] Rescues Tau Pathologies and Memory Deficits through Rescuing PP2A and Inhibiting GSK-3beta Signaling in Human Tau Transgenic Mice. Front. Aging Neurosci. 6,123.
  9. van Eersel J. et al. 2010. Sodium selenate mitigates tau pathology, neurodegeneration, and functional deficits in Alzheimer's disease models. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 107, 13888-93.
  10. Sahara N. et al. 2005. In vivo evidence of CHIP up-regulation attenuating tau aggregation. J. Neurochem. 94,1254-1263.
  11. Luo H.B. et al. 2014. SUMOylation at K340 inhibits tau degradation through deregulating its phosphorylation and ubiquitination. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 111, 16586-16591.
  12. Liu F. et al. 2004. O-GlcNAcylation regulates phosphorylation of tau: a mechanism involved in Alzheimer's disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 101, 10804-10809.
  13. Lefebvre T. et al. 2003. Evidence of a balance between phosphorylation and O-GlcNAc glycosylation of Tau proteins--a role in nuclear localization. Biochim. Biophys. Acta. 1619, 167-76.
  14. Min S.W. et al. 2010. Acetylation of tau inhibits its degradation and contributes to tauopathy. Neuron. 67, 953-966.
  15. Cohen T.J. et al. 2011. The acetylation of tau inhibits its function and promotes pathological tau aggregation. Nat. Commun. 2, 252.
  16. Min S.W. et al. 2015. Critical role of acetylation in tau-mediated neurodegeneration and cognitive deficits. Nat. Med. 21, 1154-1162.
  17. Liddy K.A. et al. 2013. Functional decorations: post-translational modifications and heart disease delineated by targeted proteomics. Genome Med. 5, 20.
  18. Kim M.Y. et al. 2012. Role of transcription factor modifications in the pathogenesis of insulin resistance. Exp. Diabetes Res. 2012, 716425.
  19. Margolin D.H. et al. 2013. Ataxia, dementia, and hypogonadotropism caused by disordered ubiquitination. N. Engl. J. Med. 368, 1992-2003.
  20. Sullivan I. & Planchard D. 2016. Next-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors for treating EGFR-mutant lung cancer beyond first line. Front. Med. (Lausanne). 3, 76.

Signal Seeker™ キット

アクチン Biochem™ キット

[商品詳細]

品名 メーカー 品番 包装 希望販売価格
Anti Phosphotyrosine Affinity Beads,  (Mouse) , 27B10.4詳細データ CYT APY03-BEADS 4*300 UL
¥155,000
Anti SUMO-2/3 Affinity Beads,  (Mouse) , 11G2詳細データ CYT ASM24-BEADS 800 UL
[2 x 400 μl]
¥155,000
Control for Ippt IgG beads詳細データ CYT CIG01-BEADS 10 ASSAY
¥30,000

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