商品情報

記事ID : 34387
研究用

SUMO レスリング: バランスが全て CYTOSKELETON NEWS 2018年7月号

このエントリーをはてなブックマークに追加

CYTOSKELETON NEWS 2018年7月号

SUMO レスリング: バランスが全て

哺乳動物細胞には、小分子のユビキチン様修飾因子(SUMO)ファミリーとして4種のアイソフォーム(SUMO1、SUMO2、SUMO3、およびSUMO4)が存在します。SUMO2とSUMO3はほぼ同一であり、わずか3つのアミノ酸残基が異なるだけです。SUMO1はSUMO2/3と48%の同一性をもちます1。SUMO4はSUMO2/3とおよそ85%同一ですが、SUMO4が基質と結合するかどうかは不明です2。ユビキチン化と同様に、SUMO化において標的基質にSUMOを共有結合させるためには3種の酵素システム(E1、E2、およびE3)が必要です。SUMOはまず、SUMO E1活性化ヘテロ二量体酵素SAE1/SAE2によりATP依存性反応においてアデニル化され活性化されます。活性化されたSUMOは、その後SUMO E2結合酵素UBC9に転移され、最後にSUMO E3リガーゼ(例:PIASファミリーメンバー、Ran結合タンパク質2)により標的タンパク質に結合します。共有結合したSUMOは、脱SUMO化と呼ばれる過程によりセントリン特異的プロテアーゼ(SENPs)によって除去されることがあります3 (図. 1)。SUMO化は、標的タンパク質の活性度、細胞内局在、安定性、および機能を制御する重要な翻訳後修飾(PTM)であるため、ほぼ全ての主要な細胞経路を調節するといえます4。したがって、多くの疾患がSUMO化の調節不全に関連していても驚くことではないでしょう。本ニュースレターでは、がんにおけるSUMO化/脱SUMO化の役割を議論します。

SUMO化と脱SUMO化のプロセスの概要
図.1 SUMO化と脱SUMO化のプロセスの概要

がん発生におけるSUMO化

がんは、細胞が異常に生育するときに発生します。細胞周期進行に関与する多くの制御タンパク質はPTMsにより堅固に制御されており、SUMO化は細胞周期進行や、がん制御における主要なプレーヤーのひとつとして認識されています5。SUMO結合経路の構成要素を過剰発現すると、腫瘍増殖が後押しされます。例えば、腫瘍性タンパク質であるMycはSUMO活性化酵素E1(SAE1)の転写を活性化します6。SAE1とそのパートナーであるSAE2はMyc駆動性の腫瘍発生を補助する上で重要な役割を担います。SAE2の欠乏によりSUMO1またはSUMO2/3修飾タンパク質レベルが大きく低減し、これによりMyc依存性乳がん増殖やクローン形成能が減少します7。また、SUMO E2結合酵素であるUBC9はがん発生の初期段階で重要であり、肺がん、原発性結腸がん、および、前立腺がんにおいて高発現するとの報告もあります8。興味深いことに、UBC9レベルは、対応する正常組織や初代腫瘍に比べて、転移性乳がん、肺がん、および前立腺がんにおいて下方制御されています。ウイルス(HPV)介在型の頭部と頸部の腫瘍発生では、UBC9レベルは自己貪色過程を介して上方制御されています8。アストロサイトの脳腫瘍では、UBC9、SUMO1-、およびSUMO2/3-抱合型タンパク質が腫瘍増殖を促進します。神経膠芽腫細胞においてSUMO1-3結合を遮断すると、DNA2本鎖損傷やG2/M細胞周期停止によりDNA合成、細胞増殖、およびクローン形成能が損なわれます10。さらに、SUMO E3リガーゼであるPIAS1は腫瘍発生に関与します11。PIAS1は前立腺がんにおいて増幅され、p21を抑制することで細胞増殖を促進します12。PIAS1はMyc駆動型B細胞リンパ腫において高発現します。また、SUMO化依存性でMycを安定化します。PIAS1は、MycのS62におけるリン酸化を促進し、これによりMycとその転写活性の安定化と上方制御が誘導されます13

がん発達における脱SUMO化

SENPによる脱SUMO化はSUMOホメオスタシスを細胞内で維持しています。しかしながら、脱SUMO化における異常な活性も腫瘍形成を促進します14。 SENP1の過剰発現は、前立腺がんの発症に関連しています。前立腺がん標本からの分析は、SENP1発現が前立腺がんの攻撃性および再発と直接相関することも明らかにしています15。 SENP1は、アンドロゲンまたはインターロイキン-6で処置した前立腺がん細胞において上方制御されます。 SENP1の上方制御は、アンドロゲン依存性転写およびc-Jun依存性転写を増強します。両方とも前立腺がんの発達にとって重要です16。興味深いことに、siRNAによるSENP2の遮断は、β-カテニンの安定性の増加を介して肝細胞がんの増殖を促進します17。おそらくp53の転写活性およびp2118の発現を阻害することにより、SENP3の上方制御は上皮性卵巣がんの進行を促進します。SENP3の過剰発現は口腔扁平上皮癌の分化と関連しています19。SENP5の上方制御は、骨肉腫細胞の増殖を促進し20、肝細胞がんの腫瘍形成を促進しています21。 SENP6は、肝細胞がん組織において過剰発現されます。shRNAによるSENP6のサイレンシングは、肝細胞がん細胞株における増殖阻害および放射線増感を誘導します22。乳房上皮において、長いSENP7スプライス変異体の過剰発現は、乳房上皮間葉移行を促進します23

がんにおけるSUMO化経路の標的

SUMO化経路は、がんの治療標的候補となりました。小分子STEがSUMO E1活性化酵素の活性を阻害し、これによりSUMO化が損なわれ、肺がん細胞増殖が阻害されます。Myc駆動型がんは、その生存をSUMO E1活性に高度に依存しているため、この点は特に重要となります24。また、ギンコール酸がSUMO E1に直接結合し、SUMO化を阻害するとの報告もあります。ギンコール酸処置によりNOTCH1駆動型の乳房上皮細胞の増殖を阻害することから、NOTCH1駆動型乳がんに対するギンコール酸治療効果の可能性が示唆されました25。急性骨髄性白血病治療に使用されるいくつかの化学療法薬は活性酸素種の形成を誘導するため、SUMO E1活性化酵素とSUMO E2結合酵素間の相互作用が阻害され、その後、腫瘍増殖の低減が生じます26。亜ヒ酸は伝統中国医学で使用される古来の薬物ですが、これがSUMO化と、引き続いて生ずるPMLや急性前骨髄球性白血球の発生を駆動する融合型腫瘍性タンパク質であるPML-RARaの分解を促進することが示されています27

まとめ

アセチル化、リン酸化、ユビキチン化、およびSUMO化といったPTMsは、タンパク質構造、細胞内局在、および全ての主要な細胞経路における活性を制御します。がん、心不全、神経変性、および脳虚血/脳卒中をはじめとする様々なヒト疾患がSUMO化の調節不全と関連していることが多くの研究で示されています3。しかしながら、どのようにSUMO化/脱SUMO化と病態に寄与する他のPTMsとが相互作用(例えばクロストーク)するのかに関しては、未だに研究されていない領域があります。Cytoskeleton社では、研究者の方々がPTMs修飾タンパク質の内在性レベルを同定したり評価したりする際に役立ついくつかのSignal-SeekerTMP™ Detection Kitsをご提供しています。

参考文献
  1. Guo C. and Henley J. 2014. Wrestling with stress: Roles of protein SUMOylation and deSUMOylation in cell stress response. IUBMB Life. 66, 71-77.
  2. Owerbach D. et al. 2005. A proline-90 residue unique to SUMO-4 prevents maturation and sumoylation. Biochem. Biophys. Res. Comm. 337, 517-520.
  3. Yang W. and Paschen W. 2015. SUMO proteomics to decipher the SUMO-modified proteome regulated by various diseases. Proteomics. 15, 1181-1191.
  4. Kira B. et al. 2012. SUMOylation in carcinogenesis. Cancer Lett. 316, 113-125.
  5. Eifler K. and Vertegaal A. 2015. SUMOylation-mediated regulation of cell cycle progression and cancer. Trends Biochem. Sci. 40, 779-793.
  6. Amente A. et al. 2012. SUMO-activating SAE1 transcription is positively regulated by Myc. Am. J. Cancer Res. 2, 330-334.
  7. Kessier J. et al. 2012. A SUMOylation-dependent transcriptional subprogram is required for Myc-driven tumorigenesis. Science. 335, 348-353.
  8. Mattoscio D. et al. 2017. Autography regulates UBC9 levels during viral-mediated tumorigenesis. PLoS Pathog. 13, e1006262.
  9. Moschos S. et al. 2010. Expression analysis of Ubc9, the single small ubiquitin-like modifier (SUMO) E2 conjugating enzyme, in normal and malignant tissues. Hum. Pathol. 41, 1286-1298.
  10. Yang W. 2013. Small ubiquitin-like modifier 1-3 conjugation is activated in human astrocytic brain tumors and is required for glioblastoma cell survival. Cancer Sci. 104, 70-77.
  11. Rabellino A. et al. 2017. The role of PIAS SUMO E3- ligases in cancer. Cancer Res. 77, 1-6.
  12. Hoefer J. et al. 2012. PIAS1 is increased in human prostate cancer and enhances profileration through inhibition of p21. Am. J. Pathol. 180, 2097-2107.
  13. Rabellino A. et al. 2016. PIAS1 promotes lymphomagenesis through Myc upregulation. Cell Rep. 15, 2266-2278.
  14. Kim J. and Baek S. 2009. Emerging roles of deSUMOylating enzymes. Biochimica Biophysica Acta. 1792, 155-162.
  15. Wang Q. et al. 2013. SUMO-specific protease 1 promotes prostate cancer progression. Oncogene. 32, 2493-2498.
  16. Cheng J. et al. 2006. Role of deSUMOylation in the development of prostate cancer. Neoplasia. 8, 667-676.
  17. Shen H. et al. 2012. SENP2 regulates hepatocellular carcinoma cell growth by modulating the stability of b-catenin. Asian Pac. J. Cancer Prev. 13, 3583-3587.
  18. Cheng J. 2017. Upregulation of SENP3/SMT3Ip1 promotes epithelial ovarian cancer progression and forecasts poor prognosis. Tumor Biol. 39, 1010428317694543.
  19. Ding X. et al. 2008. Overexpression of SENP3in oral aquamous cell carcinoma and its association with differentiation. Oncol. Rep. 20, 1041-1045.
  20. Wang K. et al. 2014. Inhibition of SENP5 suppresses cell growth and promotes apoptosis in osteosarcoma cells. Exp. Ther. Med. 7, 1691-1695.
  21. Jin Z. et al. 2016. The SMO-specific protease SENP5 controls DNA damage response and promotes tumorigenesis in hepatocellular carcinoma. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 20, 3566-3573.
  22. Qian J. et al. 2013. Inhibition of SEMP6-induced radiosensitization of human hepatocellular carcinoma cells by clocking radiation-induced NF-kappaB activation. Cancer Biother. Radiopharm. 28, 196-200.
  23. Bawa T. et al. 2012. Differential expression of SUMO-specific protease 7 variants regulates epithelial-mesenchymal transition. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109, 17466-17471.
  24. Etuale. M. et al. 2013. A Novel inhibitor of SUMOylation pathway: Understanding the mechanism of action. UCR. Undergraduate Res. J. 7, 60-65.
  25. Licciardello M. 2014. NITCH1 activation in breast cancer confers sensitivity to inhibition of SUMOylation . Oncogene. DOI:10.1038/onc.2014.319.
  26. Bossis G. et al. 2014. The ROS/SUMO axis contributes to the response of acute myeloid leukemia cells to chemotherapeutic drugs. Cell Rep. 7, 1815-1823.
  27. Lalleman-Breitenbach V. et al. 2008. Arsenic degrades PML-PML-RARalpha through a SUMO-triggered RNF4/ubiquitin-mediated pathway. Nat. Cell Biol. 10, 547-555.

Signal Seeker™ Kits

PTM Antibodies, Beads, Etc

品名 メーカー 品番 包装 希望販売価格
Anti Acetyl Lysine (Mouse) 詳細データ CYT AAC02 2*100 UL
¥105,000
Anti Acetyl Lysine (Mouse) 詳細データ CYT AAC03 2*100 UL
¥105,000
Anti Acetyl Lysine (Mouse) Horseradish Peroxidase詳細データ CYT AAC03-HRP 1*100 UL
¥120,000
Anti Acetyl Lysine Affinity Beads (Mouse) 詳細データ CYT AAC04-BEADS 4*500 UL
¥155,000
Anti Phosphotyrosine Affinity Beads,  (Mouse) , 27B10.4詳細データ CYT APY03-BEADS 4*300 UL
¥155,000
Anti Phosphotyrosine,  (Mouse) Horseradish Peroxidase, 27B10.4詳細データ CYT APY03-HRP 1*100 UL
¥120,000
Anti SUMO-2/3 Affinity Beads,  (Mouse) , 11G2詳細データ CYT ASM24-BEADS 800 UL
[2 x 400 μl]
¥155,000
Anti Ubiquitin,  (Mouse) , P4D2詳細データ CYT AUB01 2*100 UL
¥105,000
Control for Ippt IgG beads詳細データ CYT CIG01-BEADS 10 ASSAY
¥30,000
Control for Acetyl- immunoprecipitation IgG beads詳細データ CYT CIG02-BEADS 10 ASSAY
¥30,000
Control for Ubiquitin Affinity Beads詳細データ CYT CUB02-BEADS 10 ASSAY
¥30,000

■ CYTOSKELETON NEWS バックナンバー

2018年
2017年
2016年
2015年
2014年
2013年
2012年

商品は「研究用試薬」です。人や動物の医療用・臨床診断用・食品用としては使用しないように、十分ご注意ください。

お問い合わせ

「CYTOSKELETON NEWS 2018年7月号」は、下記のカテゴリーに属しています。

メーカー・代理店一覧

サポート情報

SNSアカウント

© COSMO BIO